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La lotería del cáncer
Encontrar mutaciones reveladoras en los tumores y atacar esos cánceres con medicamentos seleccionados con precisión es el frente más nuevo en la guerra contra el cáncer. Ahora los investigadores solo tienen que descubrir por qué no funciona para todos. 12 de diciembre de 2016
En su batalla de 30 años contra el cáncer de mama, Carmen Teixidor pensó que había experimentado todos los tratamientos que los médicos podían lanzar contra la enfermedad. Había soportado múltiples episodios de radiación y múltiples cursos de terapia hormonal. Probó la quimioterapia una vez, hace unos 25 años, pero disminuyó tanto la calidad de su vida que ha tratado de evitarla desde entonces. También se sometió a múltiples cirugías y desarrolló un temor al momento en que salía de la anestesia y recobraba la conciencia, casi inevitablemente para escuchar malas noticias. Así fue como supo por primera vez, en el verano de 1985, que después de que los médicos encontraron un gran tumor en su seno izquierdo, se sintieron obligados a realizar una mastectomía.
Terror absoluto, recuerda, mirando el suelo de su apartamento de Nueva York. Nunca es un buen momento para un diagnóstico de cáncer, pero para Teixidor, llegó justo cuando su carrera como artista comenzaba a despegar: dos de sus esculturas de tamaño natural habían sido adquiridas para los terrenos de la Universidad Rockefeller, y recientemente había completó un mural en el Harlem Hospital. Una mujer esbelta ahora en sus 70 años, cabello canoso recogido en una cola de caballo juvenil, ha lidiado con una recurrencia tras otra, sometiéndose a herramientas médicas desde el bisturí hasta, más recientemente y quizás lo más improbable, la molécula.
Esta historia fue parte de nuestra edición de enero de 2017
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Teixidor apenas se dio cuenta cuando, en el otoño de 2013, sus médicos en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center en Nueva York analizaron un pequeño fragmento de su tumor y secuenciaron el ADN de sus células cancerosas. Hicieron esto, como lo está haciendo un número cada vez mayor de centros académicos de cáncer, para buscar mutaciones reveladoras que podrían impulsar el crecimiento maligno. Algunas de estas mutaciones son el objetivo de una nueva generación de fármacos especialmente diseñados.
Al final resultó que, el tumor de Teixidor de hecho poseía varias mutaciones médicamente interesantes. Pero había una trampa: ninguna droga existente estaba dirigida a ella en particular. En el otoño de 2013 eso no era particularmente preocupante porque su cáncer, a pesar de muchas recurrencias, parecía estar bajo control. Y entonces todo cambió.
David Hyman es oncólogo en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center.
Hace dos años, dice, hubo una recurrencia muy mala. Podía sentir tumores sobresaliendo de la parte posterior de su cráneo. Otro tumor echó raíces en su mandíbula. Había tumores en su cuello y los escáneres revelaron más en sus huesos y pelvis. Era una fase nueva y ominosa de la enfermedad que la ha perseguido durante tanto tiempo. Pero cuando su oncólogo del Memorial Sloan Kettering Cancer Center de Nueva York le recomendó un ciclo de quimioterapia, Teixidor se negó. Me deprimió mucho la idea de tener que elegir entre nada y quimioterapia, admite.
Sin embargo, así como el cáncer de Teixidor había cambiado, también lo había hecho la ciencia. Una de las mutaciones en sus tumores ahora coincidía con el objetivo de un fármaco experimental que se estaba probando en Sloan Kettering y en otros lugares. Incluso cuando se desató un debate académico sobre el valor de la medicina de precisión en el cáncer (una crítica científica reciente la describió como la ilusión de la oncología de precisión), Teixidor se inscribió en el ensayo clínico y comenzó a tomar el medicamento a fines del verano de 2015. En cuestión de semanas , podía sentir que sus tumores retrocedían, y las exploraciones por imágenes confirmaron posteriormente que lo habían hecho.
Por notables que hayan sido los resultados como los suyos, las preguntas sobre la oncología de precisión desconciertan a los médicos, científicos, compañías de seguros de salud y los más de 1,6 millones de estadounidenses que recibirán un diagnóstico de cáncer este año. ¿Cuántos pacientes podrían beneficiarse de la secuenciación del ADN de sus tumores? ¿Quién tendrá acceso a este enfoque médico, que es excepcionalmente costoso? ¿Cuánto está dispuesta a pagar la sociedad por el pequeño subconjunto de pacientes que podrían
¿beneficio?
ENCONTRAR OBJETIVOS
Desde el Proyecto Genoma Humano, los científicos han soñado con utilizar información molecular personal y precisa para guiar el diagnóstico y el tratamiento de enfermedades humanas. La visión es simple: conocer la secuencia de ADN de personas con enfermedades particulares debería revelar las mutaciones que producen esas enfermedades y ofrecer objetivos atractivos para los medicamentos diseñados para atacarlas. Desafortunadamente, la complejidad biológica aún supera con creces el conocimiento médico. Aunque los investigadores esperaban que un número limitado de mutaciones comunes explicara una amplia gama de enfermedades humanas (enfermedades cardíacas, presión arterial alta, diabetes, esquizofrenia), eso en gran medida no se ha cumplido.
Así como el cáncer de Teixidor había cambiado, también lo había hecho la ciencia.
Sin embargo, el tratamiento del cáncer es un punto brillante en esta decepcionante historia. Los tumores suelen mostrar aberraciones genéticas que ofrecen objetivos potenciales para los medicamentos. Mucho antes de que se hablara de forma generalizada sobre la oncología de precisión, la terapia dirigida se había convertido en un actor importante en las clínicas oncológicas. En 1998, la Administración de Alimentos y Medicamentos aprobó un fármaco para un subgrupo de pacientes con cáncer de mama cuyas células tumorales mostraban una versión especialmente hiperactiva de una molécula de superficie conocida como receptor HER-2. Herceptin fue el primer tratamiento dirigido contra el cáncer, y se le unieron otros dos medicamentos de gran éxito, Gleevec (que se enfocó en una mutación en una forma de leucemia) en 2001 y Zelboraf (que se enfocó en una mutación en el melanoma) en 2011.
El éxito de estos fármacos dio lugar a la esperanza de que, con la secuenciación del ADN relativamente barata y accesible, el genoma de cualquier tumor podría extraerse en busca de pistas sobre cómo atacar directamente sus mutaciones específicas. Esa, en pocas palabras, es la idea detrás de la oncología de precisión: los médicos podrían hacer una biopsia de un tumor, analizar su secuencia de ADN e identificar mutaciones, algunas de las cuales harían que el cáncer fuera vulnerable a los medicamentos moleculares ya aprobados. Donde antes los médicos luchaban por tratar el cáncer de mama o el cáncer de piel, la mutación, y no el tejido de origen, se convertiría en la característica definitoria fundamental de la enfermedad.
Suena casi irresistible. Pero los investigadores que esperaban encontrar que cada cáncer tiene un talón de Aquiles genético han descubierto que la biología de las mutaciones del cáncer es mucho más complicada. De hecho, uno de los médicos de Carmen Teixidor ha estado al frente demostrando lo complicado que es.
CANASTA DE BASQUET
En abril de 2012, los médicos de 15 centros oncológicos líderes en los EE. UU. y Europa comenzaron a inscribir pacientes en uno de los primeros grandes ensayos clínicos para probar una premisa básica de la medicina de precisión en el cáncer. El estudio se basó en el conocimiento desarrollado durante la década anterior que mostró que la mitad de todos los pacientes con melanoma, el cáncer de piel mortal, poseía una alteración genética particular en un gen llamado BRAF . Esta mutación hizo que las células de melanoma fueran vulnerables a Zelboraf. El fármaco no era una cura y ni siquiera era eficaz en todos los pacientes, pero en algunos pacientes detuvo temporalmente la propagación de este cáncer altamente maligno. David Hyman, uno de los médicos de Teixidor en Sloan Kettering, dirigió un equipo internacional de investigadores que buscaba la misma mutación en cánceres distintos al melanoma. Querían crear una cesta de pacientes (individuos que poseían la mutación, independientemente del tipo de cáncer) y luego tratarlos con el medicamento.
Hyman de Sloan Kettering señala un tumor como se ve en una resonancia magnética.
Los resultados de ese estudio, publicados en el Revista de medicina de Nueva Inglaterra en agosto de 2015, alentaron y advirtieron a la comunidad oncológica. Hyman y sus colegas identificaron pacientes con la mutación BRAF que tenían cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de tiroides y otras formas de la enfermedad. En algunos casos, la droga funcionó; en otros casos, sorprendentemente, no fue así. En personas con cáncer de pulmón de células no pequeñas, por ejemplo, más del 40 por ciento descubrió que el medicamento ralentizaba la progresión de su enfermedad. Pero en pacientes con cáncer de colon que poseían la misma mutación, el fármaco no tuvo ningún efecto.
Un portaobjetos que contiene tejido canceroso teñido de una biopsia.
El mensaje contradictorio preocupó a oncólogos como Michael Kolodziej, director nacional de estrategia de atención administrada de Flatiron Health, una empresa de análisis de datos que intenta filtrar los mensajes de los registros médicos electrónicos. Siendo realistas, para muchos pacientes, esto no les va a ser útil, dice. Para otros, podría ser lo más importante que podrías hacer. Y no puedo distinguir uno de otro en este momento.
Abundan los dilemas como este. La mayoría de las mutaciones que se encuentran en los cánceres son extremadamente raras, y la importancia médica de muchas de ellas es confusa. Algunas mutaciones son tratables; otros no lo son, o al menos no todavía. Además, los tratamientos no han tenido un éxito uniforme. Un subconjunto de pacientes responde, pero las respuestas suelen ser de corta duración; muchas personas no responden en absoluto.
Los investigadores ahora están tratando de averiguar por qué. Casi al mismo tiempo que Hyman y sus colegas publicaron sus resultados en el verano de 2015, el Instituto Nacional del Cáncer lanzó un estudio grande y ambicioso para evaluar rigurosamente la idea de combinar una mutación específica, en cualquier tipo de cáncer, con una terapia dirigida adecuada . El estudio en curso involucra 24 subprotocolos diferentes, cada uno de los cuales analiza los cambios moleculares en una vía específica a la que se dirigen los medicamentos. Se trata de más de 3.000 pacientes. El NCI organiza la secuenciación de sus tumores, y cuando los investigadores identifican una compatibilidad (alrededor del 22 por ciento de las veces, hasta octubre) envía el medicamento apropiado directamente al centro oncológico que trata al paciente.
Creo que resolveremos esto. Pero no es un slam dunk.
Barbara Conley, del NCI, cree que parte del escepticismo sobre la oncología de precisión está justificado. Creo que eventualmente lo resolveremos, dice ella. Pero no es un slam dunk. Hyman no está en desacuerdo. Pero señala que a medida que se secuencian más tumores y se desarrollan y prueban más medicamentos dirigidos, la oncología de precisión está mejorando rápidamente. Un paciente en el lugar correcto en el momento correcto puede encontrar que una mutación que no es terapéuticamente relevante un día es tratable al siguiente. Y con un toque en su teclado, Hyman ahora puede encontrar cualquier paciente en el sistema de Sloan Kettering que posea una mutación en particular.
GANADOR DE LA LOTERÍA
En la primavera de 2013, Carmen Teixidor se sometió a una biopsia de tumor, pero cuando los investigadores de Sloan Kettering buscaron sitios comunes de mutaciones del cáncer (conocidos como puntos calientes), la prueba de secuenciación no funcionó. Repitieron la prueba en octubre siguiente, y esta vez los resultados mostraron que el ADN del tumor de Teixidor tenía varias mutaciones, incluida una en un gen llamado AKT1. Desafortunadamente, no había tratamiento para ella en ese momento: la mutación no era procesable, en la jerga de la medicina de precisión. Sin embargo, al igual que otros pacientes en Sloan Kettering, ingresó los datos de ADN de su tumor en una base de datos accesible para el investigador principal de cualquier ensayo clínico en el hospital que planeara probar un medicamento contra cualquiera de sus mutaciones.
La mutación de AKT se identificó por primera vez como causa de cáncer en 2006, y varias compañías farmacéuticas desarrollaron inhibidores de AKT. Los ensayos iniciales en la población general de pacientes con cáncer no tuvieron éxito en gran medida, dice Hyman, pero comparar el fármaco con pacientes con la mutación vulnerable podría mejorar las probabilidades de una respuesta. Una de las empresas que trabajaba en los inhibidores de AKT era AstraZeneca, y la empresa proporcionó un fármaco experimental llamado AZD5363 para un ensayo clínico en Sloan Kettering y en otros lugares. Cuando Hyman se embarcó en el ensayo específico de AKT en 2014, el nombre de Carmen Teixidor apareció en la pantalla de su computadora. Con el avance del campo, la alcanzamos, dice Hyman.
Un técnico de laboratorio devuelve muestras de ADN a un congelador de baja temperatura en Sloan Kettering.
En septiembre de 2015, Teixidor comenzó a tomar pastillas que atacaban la mutación AKT presente en su cáncer de rápida propagación. Al principio, experimentó efectos secundarios debilitantes, por lo que sus médicos ajustaron la dosis. Después de eso, su respuesta fue tan rápida que los efectos fueron literalmente palpables. Tuvimos resultados positivos casi de inmediato, dice ella. Después de varias semanas de tratamiento, recuerda, ya no podía sentir sus tumores: desaparecieron. Hyman agrega: Eso es bastante típico de lo que vemos cuando funciona una terapia dirigida. Funciona muy rápido.
Apenas dos meses después, los investigadores presentaron los resultados preliminares del ensayo AKT en una reunión de la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer. El mensaje del análisis intermedio, según Hyman: la mayoría de los pacientes han tenido algún grado de regresión del tumor con esta terapia. La respuesta de Teixidor, agregó, ha sido particularmente duradera, y sus médicos ahora están analizando detenidamente la secuencia de ADN de sus células tumorales en busca de pistas sobre por qué su cáncer ha sido especialmente sensible al tratamiento.
En una visita reciente al grupo de Hyman en Sloan Kettering, Teixidor planteó una pregunta que pocos pacientes habían planteado sobre el fármaco experimental. Le pregunté sobre los efectos secundarios a largo plazo, dijo. La respuesta: nadie lo sabe realmente.
¿VALE LA PENA?
Teixidor tuvo la suerte de recibir tratamiento en un importante centro académico. No todos los centros oncológicos están posicionados para aprovechar los últimos avances en genómica tumoral, una inequidad reconocida recientemente por los funcionarios del proyecto Cancer Moonshot del presidente Obama. La gran mayoría de los estadounidenses no tienen fácil acceso a pruebas de precisión para el cáncer, señalaron en un informe publicado en septiembre, ya que los ensayos clínicos de oncología se ofrecen principalmente en grandes centros oncológicos académicos y no en los centros oncológicos comunitarios donde la mayoría de los pacientes con cáncer reciben sus tratamientos.
Un robot prepara muestras en un laboratorio de Sloan Kettering.
De hecho, la secuenciación de tumores sigue siendo una práctica relativamente poco común. Harold Varmus, ex director del NIH y ahora profesor en el Weill Cornell Medical College, dice que una de las grandes oportunidades perdidas en la genómica del cáncer es que pocos pacientes se lo están haciendo. Medicare no cubre este tipo de secuenciación de ADN, y tampoco la mayoría de las aseguradoras de salud. El costo no es insignificante: la secuenciación del tumor puede oscilar entre $ 600 y $ 1,000 por biopsia, según quién la realice. Pero Varmus señala que ya es más barato que algunas características estándar de la atención del cáncer, como múltiples pruebas de imágenes. Estos pacientes con cáncer terminan teniendo docenas de tomografías computarizadas, tomografías PET, resonancias magnéticas, dice. Cada una de esas pruebas generalmente cuesta entre $ 500 y $ 5,000.
Las bases de datos de Sloan Kettering significan que la información sobre tumores está fácilmente disponible.
Sin embargo, el costo de la secuenciación es solo una parte de la razón por la cual la medicina de precisión contra el cáncer es costosa. Las terapias dirigidas pueden costar fácilmente $10,000 al mes. Las compañías de seguros no siempre los cubren, dada la incertidumbre sobre cuántos pacientes se beneficiarán.
Vinay Prasad, oncólogo de la Universidad de Ciencias y Salud de Oregón en Portland, calculó recientemente que solo el 1.5 % de los pacientes con tumores sólidos recurrentes e intratables probablemente se beneficiarían de las terapias dirigidas, que para muchos extenderían su supervivencia solo unos pocos meses. . A pesar de la exageración que rodea a los casos raros en los que los pacientes responden dramáticamente, escribió en Nature, la mayoría de las personas con cáncer no se benefician de la estrategia de precisión. Otro oncólogo, Howard West del Instituto Sueco del Cáncer en Seattle, cuestiona la forma en que los investigadores celebran los pocos éxitos sin discutir el denominador de todos los pacientes tratados para lograr esos éxitos. Él agrega: Sí, hay algunos ganadores. Pero es como una lotería. ¿Vale la pena gastar millones de dólares en pruebas para encontrar a los cuatro pacientes que de otro modo no habría encontrado?
Estas críticas desconciertan a investigadores como Razelle Kurzrock, del Centro de Cáncer Moores de la Universidad de California en San Diego. Kurzrock y sus colegas analizaron recientemente los resultados de cientos de ensayos clínicos y argumentan que cuando los medicamentos dirigidos se combinaron correctamente con mutaciones tumorales específicas, los pacientes exhibieron tasas de respuesta significativamente mayores y supervivencia libre de progresión, una medida del tiempo antes de que el cáncer comience a propagarse nuevamente. . Claramente, dice, hay una gran mayoría de tipos de cáncer que responden.
Su investigación, primero en el MD Anderson Cancer Center en Houston y ahora en UCSD, sugiere que los pacientes ya se están beneficiando de la secuenciación de próxima generación y de los medicamentos combinados. Puede obtener respuestas fenomenales, dice, y agrega que las tasas de respuesta han aumentado aún más cuando los médicos usan combinaciones de terapias dirigidas.
La esperanza es que una vez que se disponga de más datos, se ayudará a un número cada vez mayor de pacientes con cáncer. Hyman cita una alteración genética que aparece en aproximadamente el 1 por ciento de los pacientes con cáncer de pulmón. El pasado mes de marzo, la FDA aprobó un fármaco que ha prolongado drásticamente la vida de estos pacientes, según Hyman. No buscar esa mutación en los 225.000 estadounidenses diagnosticados con cáncer de pulmón cada año, dice, equivaldría a racionar la atención médica.
Los médicos de Teixidor están estudiando detenidamente la secuencia de ADN en busca de pistas.
No podemos alejarnos de esto, dice. Incluso si no afecta al 100 por ciento de los pacientes, incluso si afecta al 1 por ciento o al 5 por ciento o al 10 por ciento, eso es suficiente.
Cualesquiera que sean los porcentajes, Carmen Teixidor se lo ha agradecido. Un miércoles por la tarde reciente, se sentó frente a su computadora, hojeando archivos digitales llenos de su arte. Una serie actual de obras, explicó, comienza con fotografías de su propia piel muy bien enfocadas, de una pulgada cuadrada; Luego, cambia las imágenes iniciales (arrugas y todo) reflejándolas y manipulándolas digitalmente para crear telas deslumbrantes y formas tridimensionales fantásticas, como jarrones y flores.
Durante esa conversación, comentó que vivir con cáncer durante tanto tiempo había sido una forma de liberación. ¿Qué es la vida, preguntó, si no puedes sentir su borde? Sin embargo, en noviembre pasado, los médicos le dijeron que su cáncer había comenzado a crecer nuevamente, lo que hacía que su futuro fuera un poco más incierto. En este momento, dice con una risa triste, preferiría no sentirlo.
Teixidor continúa su lucha contra el cáncer.
Stephen S. Hall, escritor científico residente en Nueva York, enseña comunicación científica y periodismo en la Universidad de Nueva York.