La genética del lenguaje

Daniel Geschwind se acerca a la estantería de su oficina, desmonta un rompecabezas tridimensional del cerebro humano y comienza a intentar unir las piezas de plástico. Geschwind, neurogenetista de la Universidad de California en Los Ángeles, espera que el acertijo le ayude a describir las partes del cerebro que controlan el habla y el lenguaje. Pero por su vida, no puede entender cómo se unen los hemisferios izquierdo y derecho. Soy muy malo espacialmente, así que no te burles de mí, suplica. Es como si tuviera un pequeño derrame cerebral o algo así. Lo arreglaré y luego lo resolveré.

Localización de idioma : El circuito neuronal para el habla y el lenguaje se localiza típicamente en el hemisferio izquierdo del cerebro, a lo largo de una región llamada fisura de Silvio que se extiende desde el área de Broca hasta la de Wernicke. Los investigadores están buscando los genes que conectan estas regiones y producen la capacidad humana única para el habla. El área de Broca, resaltada arriba en verde, está asociada con la salida del habla y el lenguaje. El área de Wernicke, resaltada en rojo, está asociada con la comprensión del lenguaje.

El modelo plástico puede haber desconcertado momentáneamente a Geschwind, pero cuando se trata de los genes que gobiernan el desarrollo y las funciones del cerebro, se destaca por poner las piezas juntas. En los últimos años, se ha convertido en uno de los principales genetistas en un campo incipiente que tiene como objetivo explicar qué genes están relacionados con el desarrollo del habla y el lenguaje, y cómo nuestra inteligencia y nuestras habilidades de comunicación evolucionaron más allá de las de nuestros parientes simios, dando nosotros la capacidad única de hablar.

Investigaciones como la de Geschwind se encuentran en la intersección de dos campos: la genética del comportamiento y la biología evolutiva. Cada campo depende del otro para dar sentido a la avalancha de estudios sobre la genética del lenguaje que ahora salen de los laboratorios de todo el mundo. Para escudriñar el cerebro humano y ver cómo almacena, usa y comprende normalmente las palabras, Geschwind investiga no solo los cerebros humanos normales, sino también aquellos en los que el proceso falla, estudiando los genes de las familias afectadas por el autismo, la dislexia, la esquizofrenia y otros. condiciones que pueden involucrar trastornos del habla y del lenguaje. Esta investigación puede ayudar a que el diagnóstico y el tratamiento de los trastornos relacionados con el lenguaje sean más precisos, pero también tiene un propósito más básico. Estudiar la enfermedad es realmente una forma fundamental de comprender la función normal, dice Geschwind. La enfermedad nos ha brindado un conocimiento extraordinario para comprender cómo funciona o no funciona el cerebro.

Mientras que la genética del comportamiento compara los genes de personas con diferentes habilidades, la biología evolutiva compara los genes de diferentes especies. Los investigadores utilizan estos datos para determinar qué limita las habilidades de comunicación de otras especies y qué expandió la nuestra de manera tan dramática que el lenguaje se convirtió en una de nuestras características definitorias. Las propias incursiones de Geschwind en la biología evolutiva lo han llevado a observar el ADN en los cerebros de chimpancés, monos e incluso pájaros cantores. Mucha gente piensa que nuestro laboratorio está por todos lados, dice. En realidad, está bastante integrado. El lenguaje es complejo y la única forma en que vamos a tener éxito es cuando dos o tres hallazgos apuntan al mismo lugar.

Con la ayuda de técnicas mejoradas para detectar ADN, así como herramientas analíticas de vanguardia y las secuencias del genoma de especies desde humanos hasta ratones, Geschwind y otros investigadores han comenzado a desentrañar cómo evolucionamos la capacidad del habla sofisticada. Pero aunque los neurocientíficos que trabajan en la era posgenómica han progresado mucho, solo han comenzado a arañar la superficie de cómo los genes relevantes se ponen en acción colectivamente.

FOXP2 Caza
A pesar de más de una década de esfuerzo y muchas pistas tentadoras, los neurogenetistas hasta ahora han vinculado definitivamente un solo gen al habla y al lenguaje. La historia de su descubrimiento comienza en 1990, cuando genetistas clínicos del Instituto de Salud Infantil de Londres informaron por primera vez de un trastorno del habla que apareció en tres generaciones de británicos conocidos como la familia KE. Los médicos tomaron nota de los 15 miembros afectados que parecían haber heredado problemas con la gramática, la sintaxis y el vocabulario que estaban relacionados con el control deficiente de los músculos faciales y la dificultad para pronunciar palabras. Aunque parecía claro que tenía que haber un vínculo genético, los investigadores buscaron durante más de una década antes de encontrar el gen responsable.

La gran oportunidad se produjo en 1998, cuando los genetistas de la Universidad de Oxford, dirigidos por Anthony Monaco y Simon Fisher, identificaron un fragmento distinto del cromosoma 7 relacionado con los problemas del habla y el lenguaje que se encuentran en la familia KE. Sin embargo, la región contenía docenas de genes y no pudieron identificar al único actor malo. Ingrese Jane Hurst, una genetista clínica que trabajaba en un hospital en los terrenos de Oxford y, casualmente, había sido coautora del primer informe sobre la familia KE.

El artículo del cromosoma 7 llevó a Hurst a reexaminar los resultados de una amniocentesis, para una mujer embarazada no relacionada con la familia KE, que había revisado cuatro años antes. Hurst había descubierto que el feto tenía un hipo cromosómico llamado translocación, y más tarde se enteró de que el niño desarrollaba problemas del habla y del lenguaje sorprendentemente similares a los que se ven en la familia KE. Al volver a mirar los resultados, vio que la translocación se había producido en la misma región del cromosoma 7 que Fisher había identificado. Llamé a Simon y le dije: 'Te encontré al paciente que te va a contraer el gen', recuerda Hurst, y agregó que no hablaba en serio. Pero eso es precisamente lo que sucedió: la translocación en el niño interrumpió un gen llamado FOXP2 , que resultó haber sido mutado en los 15 miembros de la familia KE que presentaban graves problemas.

Cuando Mónaco, Fisher, Hurst y sus compañeros de trabajo informaron de la convergencia FOXP2 hallazgos en la edición del 4 de octubre de 2001 de Naturaleza , fue noticia internacional y, lo que es más importante, anunció el comienzo de una nueva era en la investigación del habla y el lenguaje.

Incluso entonces, los científicos sabían que FOXP2 no conecta el cerebro por sí solo para el lenguaje. En el gran teatro del genoma, se presenta como un factor de transcripción, activando o desactivando otros genes diciéndoles si deben transcribir su ADN en ARN mensajero, lo que conduce a la producción de proteínas. Y FOXP2 tiene un amplio repertorio en el desarrollo embrionario y desempeña un papel fundamental en la formación de los pulmones, el corazón y los intestinos.

Aún FOXP2 también está claramente involucrado en las vías moleculares detrás del habla y el lenguaje. Los médicos de varios países han informado de pacientes con anomalías FOXP2 genes y problemas de habla y lenguaje similares a KE. Geschwind ha dado algunos de los primeros pasos para descubrir la conexión entre FOXP2 e idioma. Él y Fisher estudiaron recientemente cerebros fetales humanos y cultivos de células neurales para identificar qué genes FOXP2 la proteína se enciende o apaga en el cerebro. Ellos conectaron FOXP2 a más de 200 genes que controlan el desarrollo de las neuronas, la liberación de neurotransmisores que envían mensajes entre los nervios y los cambios en las sinapsis que subyacen al aprendizaje y la memoria. Es muy probable que algunos de estos genes estén involucrados en el habla y el lenguaje. Para cribar este río genético en busca de gemas, Geschwind se está acercando a unos 15 genes que también tienen vínculos con la esquizofrenia, así como a 34 genes a los que FOXP2 se une a dos áreas del cerebro que, según otros estudios, están relacionadas con el lenguaje y el habla.

Hasta la fecha, el descubrimiento de FOXP2 El vínculo con el habla y el lenguaje ha generado más preguntas que respuestas. Pero ha abierto una puerta a patadas que los neurocientíficos habían estado llamando durante más de un siglo.

La mente nudosa
En 1861, Pierre Paul Broca asistió a una reunión de la Sociedad Antropológica de París con el cerebro de otro hombre. Broca, un cirujano y neurólogo que fue el fundador de la sociedad, había recuperado el cerebro de un paciente inusual que había estado hospitalizado durante 30 años. El paciente era conocido como Tan porque respondía a Tan, tan a cualquier pregunta que se le hiciera. Eventualmente perdió la capacidad de hablar por completo, aunque entendió casi todo lo que escuchó. Broca conoció a Tan solo cinco días antes de su muerte, cuando llegó a la unidad de cirugía debido a una infección gangrenosa masiva. En la autopsia, Broca descubrió que el cerebro de Tan contenía una serie de lesiones, la más extensa y antigua de las cuales estaba en el medio del lóbulo frontal izquierdo. Broca afirmó que este daño provocó la pérdida del habla de Tan.

Trece años después, el médico alemán Carl Wernicke describió el cerebro de un paciente con accidente cerebrovascular que podía hablar pero tenía una inmensa dificultad para comprender lo que le decían. Nuevamente se destacó una lesión en el hemisferio izquierdo, aunque más atrás, cerca de la intersección de los lóbulos temporal y parietal.

Mientras Geschwind explica la importancia de lo que ahora se conoce como áreas de Broca y Wernicke, señala el espacio cerebral que ocupan en el cerebro de plástico que finalmente ha ensamblado. Investigaciones posteriores han demostrado que ambas áreas desempeñan un papel fundamental en el habla y el lenguaje. Aunque el daño a cualquiera de los dos no siempre causa problemas, el circuito neuronal para el habla normalmente corre a lo largo de la fisura Sylvian izquierda, una especie de Gran Cañón neuronal que se extiende desde el área de Broca hasta el de Wernicke.

Geschwind ha quedado cautivado por esta asimetría y por su relación con la mano. Aproximadamente el 90 por ciento de nosotros somos diestros, y casi todos los diestros dependen de esa región perisilviana izquierda para el habla y el lenguaje. (Alrededor del 40 por ciento de los zurdos, en cambio, confían en la región perisilviana derecha o usan ambos hemisferios). Hay algún tipo de beneficio en el tipo de procesamiento que está sucediendo en el lenguaje, que es un procesamiento extremadamente rápido, para mantener todo en un circuito en un hemisferio. , concluye.

El proceso que crea asimetría a menudo va mal en personas con dislexia, esquizofrenia o autismo, todos trastornos relacionados con problemas del lenguaje. Así que Geschwind y otros se han puesto a buscar aberraciones genéticas implicadas en trastornos del lenguaje y genes relacionados con diferencias en la asimetría cerebral, como las relacionadas con la mano.

Mientras que el descubrimiento de la mutación en FOXP2 requirió un gran esfuerzo (y una pizca de suerte), todo lo dicho implicaba analizar el ADN de no más de 50 personas. Por el contrario, es probable que ninguna mutación simple de un solo gen altere la asimetría cerebral o cause dislexia, esquizofrenia o autismo. Más bien, estos problemas son causados ​​por sutiles aberraciones en genes y redes de genes que trabajan en conjunto. Esa sutileza obliga a los investigadores a recopilar y clasificar el ADN de cientos, si no miles de personas. Por ejemplo, el Autism Genome Project, una gran colaboración internacional en la que participa Geschwind, realizó un análisis de más de 1.400 familias que tienen al menos dos miembros afectados por trastornos del espectro autista. Este estudio masivo no aisló un solo gen mutante, pero encontró vínculos intrigantes entre los trastornos y las copias faltantes o adicionales de una región del cromosoma 11. Estas variaciones pueden aumentar o disminuir la cantidad de proteína producida por los genes, con efectos impredecibles. .

Geschwind también contribuyó a un estudio, dirigido por Clyde Francks de Oxford, que reveló algunas de las intrincadas conexiones entre los trastornos relacionados con el lenguaje, la asimetría cerebral y la destreza manual. El estudio comenzó como la búsqueda de un gen que controle el uso de las manos en los disléxicos. Informes anteriores habían sugerido que los disléxicos tienen más probabilidades de ser zurdos y que es más probable que los zurdos tengan una asimetría reducida. Francks y sus colegas no pudieron corroborar esa sugerencia, pero encontraron una región del cromosoma 2 que parecía estar relacionada con la zurda. Luego examinaron el ADN de pares de hermanos zurdos sanos: surgió el mismo vínculo con el cromosoma 2, evidencia de que un gen o genes en esa región podrían influir en la mano. Añadiendo conexiones aún más extrañas, el equipo realizó un estudio de hermanos con esquizofrenia, que implicaba a la misma región.

Para encontrar el gen o los genes en el corazón de este nudo de vínculos, los investigadores compararon la misma región del cromosoma 2 en personas diestras sanas, personas zurdas sanas y personas con esquizofrenia. Encontraron cuatro diferencias en el ADN que distinguían a los esquizofrénicos de los zurdos mentalmente sanos; la ubicación de estas variaciones los llevó a un gen llamado LRRTM1 . Geschwind colaboró ​​en el trabajo que ayudó a identificar en qué parte del cerebro humano LRRTM1 se activó o expresó: probablemente ayuda a dar forma a las estructuras del prosencéfalo e influye en cómo se conectan las neuronas. Sospecha que en las primeras etapas de la gestación también contribuye a la asimetría cerebral.

Francks y sus colegas piensan que ciertas variantes de LRRTM1 de alguna manera disminuir la producción de la LRRTM1 proteína durante el desarrollo del cerebro fetal. Presumiblemente, niveles reducidos de LRRTM1 podría haber contribuido a reducir la asimetría cerebral, inclinando las escalas del desarrollo hacia la zurda y la esquizofrenia, y potencialmente hacia una variedad de problemas del habla y el lenguaje.

Todo esto se suma a poco más que una lista de genes que pueden o no estar involucrados en la creación del habla y el lenguaje: FOXP2 ; genes que FOXP2 interactúa con; genes con anomalías en el número de copias implicados en el autismo; y un gen aberrante relacionado con la esquizofrenia y la zurda. Pasar de las correlaciones entre genes y trastornos al conocimiento de los circuitos neuronales que permite que un humano, pero no un chimpancé, pregunte: ¿Ser o no ser? requiere que los investigadores encuentren conexiones entre hallazgos aparentemente dispares. Con ese fin, Geschwind y otros están recurriendo a estudios evolutivos que analizan estos genes en otras especies y los comparan con las versiones humanas. Estos estudios también pueden proporcionar pistas sobre cómo los humanos desarrollaron la capacidad del lenguaje.

El origen del habla
Al igual que los pájaros cantores, los delfines, las ballenas, los murciélagos, los elefantes y, por supuesto, los humanos, los monos y los simios pueden aprender sonidos y usarlos para comunicarse. Durante muchas décadas, los investigadores han intentado decodificar estos mensajes de animales. También han tratado de enseñar a chimpancés, bonobos, gorilas y orangutanes a usar símbolos, lexigramas y lenguaje de señas, y algunos simios de carteles como Koko, Washoe y Kanzi tienen no poca fama gracias a los documentales de PBS y a las portadas de revistas. y libros sobre sus habilidades comunicativas. Algunos incluso han demostrado lo que parece ser una notable capacidad para comprender las palabras habladas.

Sin embargo, una frontera infranqueable separa nuestras habilidades de habla y lenguaje de las de ellos. Los simios mejor entrenados solo pueden aprender unos pocos cientos de palabras. La mayoría de los niños humanos de tres años tiene un vocabulario más amplio, y el graduado promedio de la escuela secundaria tiene un léxico mental de aproximadamente 60,000 palabras. Los lingüistas y psicólogos que han estudiado a los simios parlantes, incluidos los investigadores que les han enseñado a comunicarse, enfatizan que los animales rara vez combinan ni siquiera dos palabras en un todo semántico y nunca pronuncian el tipo de oración recursiva compleja, como esta, que incrusta un pensamiento en otro.

Con la esperanza de comenzar a explicar esta discrepancia, Geschwind investigó qué genes están activados en el cerebro de los humanos y en el de los chimpancés, nuestros parientes genéticos más cercanos. Encontró cientos de diferencias, pero no tenía forma de determinar cuáles importaban, cuáles eran las más importantes para impulsar la evolución y determinar la función cerebral. Abrumado, se dirigió a un amigo matemático de la UCLA, Steve Horvath.

Con la guía de Horvath, Geschwind y su estudiante de posgrado Michael Oldham llegaron a una nueva forma de abordar el problema. En lugar de observar las diferencias entre genes individuales, analizaron las diferencias entre redes de genes expresados ​​al mismo tiempo. Específicamente, observaron cortes de autopsia de cerebros humanos y de chimpancé y compararon estos genes coexpresados ​​en módulos específicos, incluida la corteza cerebral, el cerebelo y la corteza visual primaria.

Descubrieron que dentro de las redes de cada módulo, algunos genes actuaban como centros, conectando con muchos otros genes. Los diagramas de las redes se parecen mucho a los mapas de las rutas de las aerolíneas, y tanto los mapas de humanos como los de chimpancés tienen una cantidad ridícula de ejes y radios. Pero los diagramas facilitan la visualización de los genes más importantes, los de los centros. Y cuando el equipo tomó el mapa humano de un módulo y eliminó todas las conexiones de chimpancés para el mismo módulo, solo quedaron unos pocos genes. Quedó sorprendentemente claro no solo qué genes son exclusivamente humanos, sino también cuáles son los más importantes.

Este enfoque arrojó conocimientos que no eran posibles con técnicas más antiguas; simplemente comparar la expresión humana y de chimpancé de genes individuales pasa por alto la gran mayoría de la variación que tiene lugar entre grupos de genes. Aunque todavía no han surgido nuevas conexiones entre los genes y el lenguaje, Geschwind y sus colegas encontraron que la mayoría de las diferencias ocurrieron en la corteza cerebral, la parte del cerebro que más se expandió en los humanos y en la que residen las áreas de Broca y Wernicke. . Geschwind tiene la esperanza de que una visión más amplia no solo del genoma sino también del transcriptoma (el conjunto de genes que se activan en un momento dado) conducirá a una mayor comprensión de la genética del lenguaje. Necesitamos entender el transcriptoma de la misma manera que entendemos el genoma, dice.

Sin embargo, hasta ahora, las pistas genéticas más intrigantes y concretas sobre la evolución del habla y el lenguaje han surgido de comparaciones simples y directas de versiones animales y humanas de FOXP2 . FOXP2 es paradigmático, dice Geschwind. Es este faro y la primera prueba de que esta área de investigación podría conducir a grandes conocimientos sobre los seres humanos y la evolución.

Poco después de que Fisher, Mónaco y sus colegas se vincularan FOXP2 para el habla y el lenguaje humanos, se unieron a un grupo líder de biología evolutiva encabezado por Svante Pääbo en el Instituto Max Planck en Leipzig, Alemania. Descubrieron que la proteína producida por el FOXP2 El gen de los chimpancés es prácticamente idéntico al producido en los ratones: solo un aminoácido difiere entre los dos. Los biólogos creen que si las proteínas experimentan poca alteración durante un lapso evolutivo de decenas de millones de años, deben realizar funciones tan esenciales que simplemente no pueden tolerar el cambio. Pero dos aminoácidos en humanos FOXP2 difieren de los de la proteína del chimpancé, un total de tres cambios con respecto a la versión del ratón. El hecho de que el gen resistiera un cambio tan dramático en tan poco tiempo (hablando desde el punto de vista evolutivo) sugiere que el cambio nos ayudó a sobrevivir, como seguramente lo hizo el desarrollo del lenguaje.

Luego, en octubre de 2007, Pääbo y sus compañeros de trabajo publicaron un artículo asombroso sobre FOXP2 en los neandertales, parientes evolutivos de los humanos modernos que se extinguieron hace 30.000 años. Los investigadores aislaron partes del FOXP2 gen de los huesos de dos neandertales. Aunque todavía tienen que secuenciar todo el gen, encontraron que los neandertales y los humanos modernos coincidían en los dos puntos críticos que separan a los humanos de los chimpancés. Aunque a menudo se los describe como cabeza hueca, nuestros parientes homínidos más cercanos pueden haber compartido al menos parte de nuestra capacidad para el habla y el lenguaje. No hay razón para pensar que los neandertales no tuvieran un lenguaje como nosotros, dice Pääbo. Pero agrega que los muchos genes desconocidos involucrados en el lenguaje eventualmente tendrán que ser encontrados y examinados en los neandertales.

Geschwind continúa su búsqueda de esos genes desconocidos, aplicando a su trabajo de genética conductual la técnica que desarrolló para comparar la expresión de genes humanos y chimpancés. Su laboratorio ahora está haciendo el mismo tipo de estudios de coexpresión en cerebros de humanos sanos y esquizofrénicos, que espera que descubran conexiones que se rompen en la esquizofrenia y tal vez conduzcan a más vías genéticas relacionadas con el habla y el lenguaje. Espera eventualmente hacer análisis similares con cerebros autopsiados de personas que tenían trastornos del espectro autista.

Hasta ahora, Geschwind y sus colegas han descubierto algunas palabras genéticas interesantes que han podido encadenar en unas pocas oraciones para explicar las raíces del habla y el lenguaje. Todavía no pueden contar una historia coherente. Aún así, crece la confianza de que, en un futuro no muy lejano, los científicos podrán escribir un libro extenso sobre cómo desarrollamos nuestro fenomenal don de la palabra, destacando los conjuntos críticos de genes que lo hacen posible. Si lo hacen, también podrían encontrar formas de corregir las interrupciones de esta red, interrupciones que pueden dejar a las personas sin palabras.

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