La fuente de la salud

Durante la mayor parte de dos décadas, Richard Weindruch, profesor de medicina en la Universidad de Wisconsin-Madison, ha alimentado a la mitad de una colonia de 78 monos rhesus con una dieta adecuada en nutrición pero severamente limitada en calorías: 30 por ciento menos de calorías que las que tienen. alimentado al grupo de control. Los científicos han sabido durante casi 70 años que tal restricción de calorías extiende la vida útil de los roedores, y Weindruch está decidido a descubrir si también puede extender la vida útil de uno de los parientes más cercanos del hombre.

Es demasiado pronto para saber la respuesta con certeza. Los monos en el laboratorio de Weindruch recién ahora están envejeciendo. Y con el 80 por ciento de ellos todavía vivos, hay muy pocas muertes para indicar si los animales con la dieta restringida vivirán más tiempo, dice Weindruch. Pero una cosa ya está clara: los monos con dieta restringida son más saludables. Aproximadamente el doble de los monos del grupo de control han muerto por enfermedades relacionadas con la edad, y quizás lo más dramático es que ninguno de los animales de la dieta restringida ha desarrollado diabetes, una de las principales causas de muerte en los monos rhesus.

Esta historia fue parte de nuestro número de marzo de 2006

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Estos resultados alentadores, aunque preliminares, seguramente alegrarán a los pocos que han adoptado dietas severas restringidas en calorías con la esperanza de vivir más tiempo. Pero su significado real es la evidencia adicional que brindan de que la restricción de calorías afecta los eventos moleculares y genéticos que gobiernan el envejecimiento y las enfermedades del envejecimiento. De hecho, aunque la restricción de calorías sigue siendo poco práctica para todos, excepto para los que hacen dieta más decididos, está proporcionando una ventana invaluable sobre la biología molecular y celular de la resistencia a las enfermedades y el proceso de envejecimiento.

Hasta hace aproximadamente una década, la mayoría de los biólogos creían que el proceso de envejecimiento no solo era inmensamente complejo sino también inevitable. Las personas envejecían, asumieron, de la misma manera que lo hace un automóvil viejo: eventualmente, todo se derrumba. Luego, a principios de la década de 1990, Cynthia Kenyon, una joven bióloga molecular de la Universidad de California en San Francisco, descubrió que la mutación de un solo gen, llamado daf-2 , en gusanos duplicaron su esperanza de vida. Antes del descubrimiento, dice Kenyon, todos pensaban que el envejecimiento acababa de ocurrir. Para controlar el envejecimiento había que arreglarlo todo, así que era imposible. La investigación de Kenyon sugirió una alternativa convincente: que una red genética relativamente simple controlaba la tasa de envejecimiento.

La carrera para encontrar la fuente genética de la juventud estaba en marcha. En unos pocos años, Leonard Guarente, biólogo del MIT, descubrió que en la levadura, otro gen producía un aumento dramático similar en la esperanza de vida. Poco después, Guarente y sus compañeros de trabajo del MIT hicieron otro descubrimiento sorprendente: el gen antienvejecimiento de la levadura, llamado sir2 , requiere para su actividad una molécula común que participa en numerosas reacciones metabólicas. Al parecer, Guarente había encontrado una posible conexión entre un gen antienvejecimiento y la dieta. El gen, pensó Guarente, podría ser responsable de los beneficios para la salud de la restricción calórica; y, de hecho, el laboratorio pronto confirmó que la restricción de calorías en la levadura tenía efectos de prolongación de la vida solo cuando sir2 era presente.

Desde el descubrimiento de estos y otros genes antienvejecimiento en organismos inferiores, la búsqueda científica de genes más longevos en las personas, como era de esperar, ha cosechado mucha publicidad. Sin embargo, a menudo se pierde en la emoción por la perspectiva de cumpleaños de tres dígitos, una implicación mucho más realista e inmediata de la investigación. Si bien aprender a extender la vida útil de los seres humanos podría llevar muchas décadas, si es que es posible, los investigadores ya están utilizando los conocimientos adquiridos a partir de los estudios sobre el envejecimiento y los efectos de la restricción calórica para buscar nuevos medicamentos para tratar las numerosas enfermedades relacionadas con el envejecimiento. .

La incidencia de muchas enfermedades, incluidas las enfermedades cardiovasculares, el Alzheimer y el cáncer, aumenta casi exponencialmente con la edad. Y aunque todavía no sabemos exactamente por qué, hacer Sepa que la restricción de calorías, al menos en animales de prueba, retrasa la aparición de una amplia franja de estas enfermedades relacionadas con la edad. Es algo que la gente se sorprende al escuchar, porque realmente plantea la pregunta: ¿cómo es eso posible? Debe haber algún componente metabólico común. Pero nadie sabe realmente cómo se pueden vincular todas esas enfermedades, dice Guarente. Sin embargo, algunos biólogos esperan que un fármaco que imite los efectos moleculares de la restricción calórica también pueda retrasar la aparición de algunas o todas estas enfermedades.

Al menos una empresa, Sirtris, una startup pequeña pero muy financiada en Cambridge, MA, cree que está cerca de encontrar tales medicamentos. La compañía, que cuenta con un impresionante grupo de prominentes biólogos moleculares y genetistas en su junta científica, fue cofundada por David Sinclair, un ex investigador postdoctoral en el laboratorio de Guarente y ahora profesor asociado en la Escuela de Medicina de Harvard. Sirtris ha creado cientos de moléculas que activan la enzima SIRT1, que es producida por el homólogo mamífero de sir2 . (Siete diferentes SIRT se han encontrado genes en humanos; estos y sus homólogos en otras especies se conocen colectivamente como sirtuinas). Si la compañía va por el camino correcto, y Sirtris dice que se espera que los posibles candidatos a fármacos para el tratamiento de la diabetes y las enfermedades neurodegenerativas comiencen las pruebas preliminares en humanos durante los próximos años, las moléculas podría imitar los efectos genéticos de la restricción calórica, ofreciendo sus aparentes beneficios para la salud sin sus inconvenientes.

Se sabe que la restricción de calorías mejora en gran medida la capacidad natural del cuerpo para combatir enfermedades, dice Sinclair. Las preguntas vitales, dice, son qué controla ese proceso y si podemos desarrollar medicamentos para atacarlo. No asumimos que sepamos todo al respecto, pero creemos firmemente que las sirtuinas son un componente importante en lo que podría ser un sistema regulador maestro para la salud humana.

Levadura vieja
La identificación de los efectos de prolongación de la vida sir2 en levaduras no fue un accidente: Lenny Guarente había estado buscando las causas del envejecimiento de la levadura durante casi una década cuando él y sus estudiantes graduados del MIT se concentraron metódicamente en el gen en 1999. Fue un hallazgo importante, pero su significado real se hizo más evidente durante el próximo año y medio.

Primero, Guarente y sus alumnos encontraron el sir2 gen en gusanos redondos. Dado que la levadura y los gusanos divergieron evolutivamente hace miles de millones de años, la presencia del mismo gen en ambos organismos sugirió que podría ser compartido por otros animales, incluidos los humanos. Luego vino la bomba. La expresión del sir2 gen requería la presencia de otra molécula, llamada NAD; como cualquier biólogo sabía, NAD está involucrado en numerosas reacciones metabólicas en muchos organismos. Este hallazgo que sir2 era dependiente de NAD significaba para nosotros que sir2 podría relacionar el envejecimiento con el metabolismo y, por tanto, con la dieta, dice Guarente. Una vez que vea esta actividad, un niño podría señalar: Tal vez esto se relacione con la restricción calórica.

Quizás no la mayoría de los niños, pero otros biólogos moleculares ciertamente vieron la conexión, y los laboratorios de todo el mundo pronto comenzaron a descifrar los efectos de sir2 . Los científicos sabían que la restricción de calorías podría tener un impacto en las enfermedades. Y ahora había evidencia de un fuerte vínculo entre sir2 y restricción de calorías. Si los une, dice Guarente, puede formular una hipótesis de que sir2 los genes afectarán a las enfermedades del envejecimiento.

En medio de esta avalancha de investigaciones, sin embargo, fue un artículo de 2003 en la revista Naturaleza de Sinclair y sus colaboradores que realmente llamó la atención de quienes esperaban convertir la ciencia de las sirtuinas en drogas. Sinclair identificó una clase de sustancias químicas comunes, llamadas polifenoles, que activan las sirtuinas. Los hallazgos sugirieron que podría ser posible desarrollar fármacos de moléculas pequeñas que pudieran interactuar con las sirtuinas y activar sus aparentes efectos beneficiosos.

Seis meses después del Naturaleza Sinclair cofundó Sirtris con Christoph Westphal, entonces socio de Polaris Venture Partners, una firma de capital de riesgo con sede en Waltham, MA. [Divulgación: Robert Metcalfe, socio general de Polaris, está en Technology Review's junta directiva.] Menos de dos años después, la startup tiene $ 45 millones en financiamiento de riesgo y una serie de candidatos a fármacos que activan SIRT1 y otras sirtuinas en mamíferos. Dentro de unos años, dice Westphal, ahora director ejecutivo de Sirtris, la compañía espera comenzar a probar la seguridad de los activadores de sirtuina en humanos. Nuestro objetivo es imitar la restricción de calorías con moléculas pequeñas, dice Westphal. La gran oportunidad para nosotros fue encontrar esas pequeñas moléculas.

Mientras tanto, los miembros del laboratorio de Harvard de Sinclair están ocupados realizando experimentos en miles de ratones para demostrar los beneficios de las sirtuinas en el tratamiento de enfermedades y el envejecimiento. Los ratones se amontonan en filas interminables de jaulas pequeñas y limpias empaquetadas en una serie de habitaciones cerradas. Algunos de los ratones, parcialmente calvos y con articulaciones rígidas, han sido modificados genéticamente para envejecer prematuramente. Otras jaulas contienen animales genéticamente destinados a contraer cánceres de colon o próstata, mientras que otros ratones desarrollarán deficiencias neurológicas del tipo asociado con la enfermedad de Alzheimer. Los investigadores cruzaron estos ratones con animales modificados genéticamente para sobreexpresar uno de los genes de la sirtuína y luego controlaron cómo le va a la descendencia, ya sea que las sirtuinas combatan las enfermedades o prevengan el envejecimiento prematuro. En conjunto, es un esfuerzo enorme para comprender el papel de las sirtuinas en los mamíferos, con miles de ratones proporcionando diferentes piezas del rompecabezas.

Dado que los experimentos con ratones tienen solo un año, y los ratones suelen vivir alrededor de tres años, los resultados aún son preliminares. Todavía no hay ninguna evidencia concluyente, para empezar, de que la activación o sobreexpresión de sirtuinas aumente la vida útil de los ratones. Pero Sinclair dice que todos los estudios completados hasta ahora muestran que las enfermedades en los ratones han mejorado.

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Elixir Pharmaceuticals y Sirtris tienen mucho en común. Ambas firmas se fundaron para descubrir medicamentos para enfermedades relacionadas con la edad, utilizando tecnología central construida alrededor de genes antienvejecimiento. Ambos cuentan con listas de investigadores antienvejecimiento estrella, con Elixir contando a Guarente y Kenyon entre sus fundadores. A solo unas millas de distancia, Elixir está en el límite del campus del MIT, mientras que Sirtris está al lado de la Universidad de Harvard.

Pero a pesar de sus similitudes, las dos empresas parecen tener perspectivas radicalmente diferentes. En Elixir, que fue fundada en 1999, no hay evidencia del tipo de bravuconería juvenil que caracteriza a Sirtris. En la pizarra de su pequeña oficina, Peter DiStefano, director científico de Elixir, esquematiza paciente y meticulosamente algunas de las vías metabólicas que la empresa está investigando. Algunos involucran directamente SIRT1 ; algunos no. Las flechas se superponen en una complicada malla; algunas flechas simplemente se alejan, apuntando a un territorio desconocido. El punto de DiStefano es claro: estos mecanismos moleculares son inmensamente complicados y aún no se comprenden por completo.

Es difícil decir cuándo llegaremos a un candidato para el desarrollo de fármacos [basado en sirtuinas]. Es un poco temprano, dice. Señala un pequeño letrero sobre su puerta, colocado de modo que sea lo último que vea al salir de la oficina. Dice: El animal siempre tiene la razón. El desafío, dice DiStefano, es traducir el conocimiento de los mecanismos a nivel celular en una comprensión de los efectos en todo el organismo. Tienes que mirar al animal completo. Puede hacer muchos experimentos basados ​​en células y ver muchos efectos en las células, y esos son puntos de partida absolutamente importantes, pero realmente necesita unir todo y descubrir qué sucede a nivel del organismo.

De hecho, muchas preguntas sobre las sirtuinas siguen sin respuesta. Las vías genéticas y moleculares implicadas en el envejecimiento son complejas y sus detalles siguen siendo objeto de controversia. De hecho, sigue siendo controvertido si las sirtuinas son fundamentales para ellos: otros laboratorios están estudiando diferentes candidatos genéticos para un papel tan maestro en el proceso de envejecimiento. Todavía es un campo muy joven y adolece de falta de consenso, dice Stephen Helfand, profesor de biología en la Escuela de Medicina de Brown y descubridor de un gen del envejecimiento llamado indy (porque todavía no estoy muerto) en moscas de la fruta. La gente no está de acuerdo en muchas cosas.

Incluso los que creen firmemente en las sirtuinas señalan que los científicos apenas están comenzando a comprender la biología de los genes y su función metabólica. En particular, no está claro si las sirtuinas actúan en los mamíferos de la misma manera que lo hacen en los organismos inferiores. Los experimentos en los que agregar copias adicionales de SIRT1 Los ratones que no lograron prolongar la vida útil de los animales son particularmente preocupantes para algunos. Los laboratorios que estudian ratones también están luchando por demostrar que los efectos beneficiosos de la restricción calórica requieren la actividad de las sirtuinas, algo que Guarente mostró para la levadura y Helfand para las moscas de la fruta, pero que no se ha demostrado en mamíferos.

Factor de riesgo
En Elixir y Sirtris, se habla poco de ralentizar el proceso de envejecimiento. Por el contrario, ambas empresas están intensamente centradas en el descubrimiento y desarrollo de fármacos para diversas enfermedades relacionadas con la edad, como la diabetes tipo 2. Westphal de Sirtris lo dice sin rodeos: nunca me interesó una empresa que intentara prolongar la vida. Estaba interesado en una empresa que iba a utilizar genes implicados en enfermedades del envejecimiento y en encontrar un camino aprobado por la FDA para que esos medicamentos fueran aprobados para trastornos importantes como la diabetes y los trastornos neurológicos.

No obstante, los esfuerzos de investigación antienvejecimiento y descubrimiento de fármacos como los de Sirtris y Elixir están estrechamente vinculados y comparten una premisa común; Se cree que algunos genes maestros regulan la capacidad del cuerpo para combatir las enfermedades asociadas con el envejecimiento. y la extensión de la vida útil. Aunque todavía es una hipótesis controvertida, Sinclair y Guarente creen que en tiempos de adversidad o estrés, cuando la comida es escasa, por ejemplo, las sirtuinas de alguna manera organizan las defensas naturales de un organismo. Argumentan que, entre otras cosas, activó SIRT1 desencadena cambios en las células que movilizan los mecanismos de reparación y aumentan la producción de energía. Son, quizás, estos mecanismos de defensa naturales mejorados los que explican por qué los animales con una dieta restringida en calorías viven más tiempo y son más saludables.

La idea de que las causas genéticas y moleculares del envejecimiento y de muchas enfermedades están conectadas podría proporcionar una nueva y poderosa forma de pensar sobre la medicina, sugiere Toren Finkel, cardiólogo del Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre en Bethesda, MD. Camine por los pasillos de cualquier hospital, dice, y no podrá evitar notar que muchos de los pacientes son ancianos. Como cardiólogos, nos enfocamos en lo que consideramos causas de enfermedades: factores de riesgo claramente involucrados como la hipertensión. Si bien ese enfoque es efectivo, dice, ha ignorado en gran medida el factor más obvio en muchas enfermedades: la edad.

Es obvio ... Nos enfermamos más a medida que envejecemos, dice Finkel. Dice que no está seguro de si esa observación es tan obvia que es estúpida o tan obvia que es profunda. Pero de cualquier manera, dice, una nueva investigación que explica los eventos genéticos y moleculares detrás del proceso de envejecimiento está, por primera vez, planteando la posibilidad de tratar una amplia gama de enfermedades interviniendo en ese proceso. Nadie había pensado realmente en controlar el envejecimiento como una forma práctica de controlar estas enfermedades, dice Finkel. Pero podría ser una forma poderosa de tratar a los pacientes.

Nuestra comprensión de por qué las personas envejecen todavía es primitiva, pero los investigadores dicen que el esfuerzo de descubrimiento de fármacos puede seguir adelante independientemente. No entendemos nada sobre el envejecimiento, admite Helfand. Pero se apresura a agregar que los beneficios para la salud de la restricción calórica están bien documentados en muchos organismos. Y eso, dice, es muy emocionante desde la perspectiva del descubrimiento de fármacos.

El objetivo es claro: el descubrimiento de medicamentos que retrasarán la aparición de muchas de nuestras enfermedades más devastadoras, el tipo de enfermedades que con frecuencia convierten los años dorados en años de enfermedades crónicas. Todo el mundo asocia la restricción calórica con la longevidad y la esperanza de vida, pero los efectos sobre las enfermedades son mucho más inmediatos e importantes, dice Guarente. Si tan solo entendiéramos cómo funciona [la restricción de calorías], tal conocimiento nos guiaría en el desarrollo de fármacos. Tendríamos un medicamento que tendría un impacto favorable en muchas de las enfermedades comunes.

David Rotman es editor de Revisión de tecnología .

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