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La elución lucrativa
En 1996, Johnson & Johnson era el rey indiscutible de los stents metálicos. Los stents son los tubos de malla que previenen el colapso arterial después de la angioplastia con balón, el tratamiento principal para la aterosclerosis: se inserta un balón en una arteria para eliminar la placa y se retira. Luego, se inserta en la arteria un stent que contiene otro globo. El globo se infla para abrir la arteria bloqueada y empujar el stent contra las paredes arteriales; este globo luego se desinfla y se quita. J&J tenía una sólida cartera de patentes que le daba dominio en el mercado de stents de EE. UU. También lideró en Europa, donde enfrentó una competencia más dura.
Los stents revolucionaron el tratamiento de la aterosclerosis en las arterias coronarias y periféricas, pero hicieron poco para abordar uno de los principales problemas de la angioplastia con balón. En aproximadamente el 30 por ciento de los casos, se formó tejido cicatricial alrededor del sitio de la lesión, lo que provocó que la arteria se cerrara nuevamente, un revés llamado reestenosis. Los stents redujeron ligeramente la tasa de reestenosis, pero seguía siendo alta.
En la actualidad, la reestenosis de las arterias coronarias afecta a menos del 10 por ciento de los pacientes gracias al desarrollo del stent liberador de fármacos (DES), que libera lentamente un fármaco que inhibe el crecimiento de tejido cicatricial. Los stents liberadores de fármacos controlan ahora más del 90 por ciento del mercado estadounidense de stents coronarios de $ 3 mil millones, según el Millennium Research Group. Los SLF no han sido aprobados para arterias periféricas.
Johnson & Johnson fue pionera en la nueva generación de stents, pero la empresa de 50.000 millones de dólares perdió su posición dominante en el mercado debido a una asociación entre la empresa de dispositivos médicos Boston Scientific de Natick, MA, y Angiotech Pharmaceuticals de Vancouver, BC. Las dos empresas firmaron un pacto en 1997 que condujo al desarrollo del stent Taxus de Boston Scientific, que se introdujo en Estados Unidos en marzo de 2004.
Taxus fue posiblemente el nuevo producto médico más exitoso de la historia, con más de $ 1.4 mil millones en ventas en sus primeros nueve meses solo en los EE. UU. Y eso a pesar de los modelos comerciales divergentes de las empresas que lo crearon.
El proyecto data de 1996, cuando Bill Hunter, cofundador y director científico de Angiotech Pharmaceuticals, se acercó a J&J y a otros fabricantes de stents con su propia solución al problema de la reestenosis. Su empresa había obtenido una licencia para producir paclitaxel, mejor conocido por su nombre comercial, el fármaco contra el cáncer Taxolan derivado del tejo del Pacífico. Aprobado como agente contra el cáncer en 1992, es comercializado por Bristol-Myers Squibb. Los stents recubiertos con el fármaco funcionaron notablemente bien en animales, manteniendo las arterias de las ratas más claras que los stents de control sin recubrimiento. Hunter hizo las rondas de los fabricantes de stents, incluidos J&J, Medtronic, Guidant, Boston Scientific y Cook.
Angiotech y J&J entablaron conversaciones, aunque J&J ya estaba trabajando en un DES que utilizaría sirolimus, un inmunosupresor comercializado por Wyeth. Hunter habló con las otras empresas sin perder de vista Europa, donde J&J también era líder del mercado, pero no se resolvió nada. Los nuevos stents ingresaban al mercado con frecuencia, y otras compañías le estaban quitando participación de mercado a J&J, dice Hunter.
Mientras reflexionaba sobre sus opciones, Hunter recibió una oferta inusual. Cook y Boston Scientific eran competidores desde hacía mucho tiempo, pero para hacer una oferta más atractiva a Angiotech, habían decidido unirse y proponer un acuerdo conjunto que permitiría a ambos desarrollar stents recubiertos de paclitaxel. Los términos financieros para ambas empresas serían idénticos.
Dijeron: 'Entendemos que si desea tratar con una empresa, sería el líder del mercado [J&J], pero ¿estaría más interesado en tratar con las empresas número dos y tres?' Pensamos que sería un Una idea fenomenalmente buena, dice Hunter, especialmente a la luz de la situación en Europa, donde, dice, los cardiólogos cambiaban de marca casi todos los meses.
Se volvió muy difícil predecir quién tendría el mejor stent. Y no importa qué tan bueno sea el fármaco, si se combinara con un pésimo stent, no tendría ninguna posibilidad. Sentimos que con dos caballos duplicamos nuestras posibilidades de ser competitivos. En el verano de 1997, las tres empresas firmaron un pacto.
Pensador avanzado de Boston Scientific
Usar un medicamento fue un enfoque novedoso para el problema de la reestenosis. Los stents funcionan según un principio simple: un globo expande el stent para sostener la pared arterial y luego se desinfla y retira. Las empresas habían retocado con diseños de stents, tratando de prevenir la reestenosis, pero con poco éxito. Fue sorprendente que [solo] unas pocas empresas tuvieran la visión de futuro lo suficiente como para considerar enfoques biológicos, dice Hunter.
La mayoría de los productos de Boston Scientific eran dispositivos médicos típicos de bajo riesgo, pero estaban abiertos a enfoques inusuales. Después de una temporada en la división de ortopedia de Pfizer, Jim Barry se unió a Boston Scientific en 1992 para trabajar en el uso de globos de angioplastia para administrar medicamentos o incluso para ayudar en la terapia génica. Pero el progreso fue lento.
Barry se enteró del paclitaxel cuando conoció a la cofundadora y consultora de Angiotech, Lindsay Machan, en una reunión de radiología en 1996 en Vancouver. Debido a que la reestenosis es un problema con varios dispositivos médicos implantados, y Boston Scientific fabrica dispositivos para usos gastrointestinales, urológicos y otros, Barry se dio cuenta de que el paclitaxel era algo que podíamos aprovechar en todas nuestras divisiones, dice. También le gustó que el fármaco fuera bien conocido y tuviera una extensa historia clínica como tratamiento contra el cáncer. Pensé que podría reducir la carga regulatoria, dice Barry, quien ahora es vicepresidente de investigación corporativa y desarrollo de tecnología avanzada de Boston Scientific.
Poco después de regresar de Vancouver, Barry comenzó a hacer campaña a favor de un acuerdo con Angiotech. Los gerentes de la empresa fueron receptivos, recuerda, pero recelosos del tiempo de desarrollo potencialmente largo del stent liberador de fármacos: sabían que estaban considerando mucho más que los 12 a 18 meses que generalmente se necesitan para lanzar un nuevo dispositivo médico al mercado. Boston Scientific también tenía poca experiencia interna en el proceso de ensayos clínicos y aprobación regulatoria de medicamentos, que es diferente y, a menudo, más estricto que el de los dispositivos médicos. Al mismo tiempo, sabía que podría tener un éxito de taquilla en sus manos.
Y Angiotech era un socio atractivo. A principios de 1996, sus stents recubiertos de paclitaxel se habían probado para el tratamiento de pacientes con cáncer de esófago. Como esperaba Angiotech, el fármaco impidió que creciera tejido nuevo sobre la parte superior de los stents. Desde entonces, estudios posteriores han demostrado que el paclitaxel actúa inhibiendo la migración celular, lo que ralentiza notablemente la acumulación de tejido cicatricial.
Finalmente, Boston Scientific se decidió a favor de asociarse con Angiotech y entró en su nueva alianza con Cook. Por su parte, Hunter de Angiotech cree que Boston Scientific y Cook eran socios ideales. Las empresas que siguen a los líderes del mercado suelen estar más dispuestas a asumir riesgos con las nuevas tecnologías.
Cuando acude a un líder del mercado con una tecnología disruptiva, la mayoría de las veces no está interesado, dice Hunter. Si ya tienen una posición dominante en un negocio lucrativo, arriesgarse en algo que canibalizará su propio producto no es algo que probablemente hagan. Hablamos con [las empresas que quedaron atrás en cuota de mercado], y esos son los tipos de empresas que mirarán hacia arriba y dirán: '¿Cómo puedo conseguir un pedazo de ese pastel?'
Hunter señala que J&J era inusual porque lideraba el campo de los stents de metal desnudo y, sin embargo, tenía un programa DES. Merecen mucho crédito por eso, dice. Desde entonces, Angiotech ha firmado acuerdos con Broncus Technologies para el uso de paclitaxel en un dispositivo implantado para pacientes con enfisema y con CABG Medical para injertos de arterias coronarias para su uso en cirugía de bypass. Las empresas interesadas en la experiencia de Angiotech son las que intentan abrirse camino. No es porque no queramos trabajar con el líder del mercado, dice Hunter riendo. No es que tengamos predilección por los desvalidos.
Con su acuerdo firmado, Boston Scientific y Cook se pusieron a trabajar en los DES. Cook llegó primero al mercado, introduciendo el stent coronario V-Flex Plus PTX recubierto de paclitaxel en Europa en septiembre de 2002. Sin embargo, después de algunos resultados de ensayos clínicos decepcionantes y una fusión fallida con Guidant, la compañía se retiró de ese mercado en 2004 para concéntrese en cambio en fabricar DES para la arteria femoral. Fueron los primeros en lanzar un stent coronario recubierto de paclitaxel, y eso fue un gran éxito ... pero finalmente no tuvieron el impacto en cardiología que esperábamos, dice Hunter.
Se sentía como un tornillo de banco
En cambio, sería Boston Scientific quien tendría ese impacto. Pero crear el stent Taxus no fue fácil. Un obstáculo técnico crítico fue el desarrollo de un recubrimiento para el stent que liberaría el paclitaxel lentamente durante aproximadamente seis meses después de la cirugía, después de lo cual la respuesta de cicatrización disminuye. Angiotech ya había abordado el problema, pero Boston Scientific prefirió desarrollar su propia tecnología.
Eso dejó a Angiotech al margen, ya que Boston Scientific diseñó y desarrolló metódicamente su nuevo stent. Las preguntas más importantes se referían a la dosis del fármaco y la velocidad de liberación. Barry comenzó con una gran dosis solo para mostrar que el stent recubierto de fármaco funcionaría en las arterias de los cerdos. Satisfecho de que tuvo el efecto deseado, realizó una serie de estudios de seguimiento, cada vez reduciendo a la mitad la dosis del fármaco hasta encontrar una dosis mínima eficaz.
El siguiente paso fue jugar con el polímero para encontrar la tasa óptima de liberación. La reestenosis es esencialmente un caso en el que el proceso de curación se deja llevar, con células del músculo liso que migran al sitio de la lesión con tal exuberancia que la arteria se bloquea una vez más. El paclitaxel inhibe ese proceso, pero Barry no quería cerrarlo por completo. Usó prueba y error para encontrar un polímero con una tasa de liberación de fármaco que permitiría la migración celular suficiente para promover la curación y evitar que se exceda.
Cada estudio tardó de tres a seis meses en completarse. Algunos de ellos se podían realizar al mismo tiempo, pero otros estudios debían realizarse de forma consecutiva y el desarrollo se alargaba. Hunter se puso ansioso. Vio cómo J&J asumía el liderazgo en el desarrollo de DES. En algún momento, creo que estábamos a la par o un poco por delante de J&J en términos de descubrimiento, recuerda Hunter. Pero con cada experimento que realizó el equipo de Barry, sus posibilidades de ser el primero en comercializar disminuyeron. El stent Cypher de J&J fue aprobado en abril de 2003, y en octubre de ese año, J&J publicó un estudio que reportó resultados de investigación impresionantes: Cypher tuvo una tasa de reestenosis del 5.9 por ciento, en comparación con el 42.3 por ciento de los stents metálicos.
Cuando quedó claro que J&J los ganaría en el mercado, Boston Scientific y Angiotech empezaron a preocuparse. Si vuelve a los informes de los analistas financieros en ese momento, pensaron que J&J con una ventaja de un año sería difícil de superar para Boston Scientific. [Sentían que] los médicos se sentirían muy cómodos con el stent de J&J, recuerda Hunter.
El enfoque metódico de Barry provocó críticas de los analistas de mercado e incluso de Hunter. Recuerdo haberle dicho a [el director ejecutivo de Boston Scientific] Jim Tobin: 'Tenemos el polímero, conocemos las [características] de liberación del fármaco, deberíamos seguir adelante ... Como científico, tan pronto como tenga datos positivos sobre animales, puede hacerlo'. Entiendo por qué no está tratando a un paciente al día siguiente. Pero Boston Scientific tuvo que trabajar para que el polímero se formulara correctamente. Tenían que conseguir una entrega uniforme de medicamentos. Hay muchos de esos pasos. Las cosas que crees que deberían resolverse en una semana terminan tomando un año.
Hunter no estaba solo en su malestar. Barry sintió la presión tanto de Hunter como de Tobin. Estaría sentado en esta gran sala de conferencias, solo con [Tobin]. Un día me miró y me dijo: 'Jim, estamos quintos en una carrera de tres caballos'. Tenía a Bill a un lado y a Jim Tobin al otro. [Se sintió] como un tornillo de banco, dice Barry.
Sin embargo, al final, tanto Tobin como Hunter se rindieron al impulso de Barry para obtener la cinética de lanzamiento correcta y, en retrospectiva, parece que fue una decisión acertada. De hecho, J&J finalmente venció a Boston Scientific en el mercado, pero tuvo problemas de suministro. Esto resultó en un déficit que enfureció a pacientes y cardiólogos.
Momento de la verdad
Los stents Taxus pasaron por los primeros ensayos clínicos con un buen rendimiento. En 2003, se lanzó Taxus en Europa, pero quedaba una prueba final denominada Taxus 4 antes de que la FDA aprobara el stent para el mercado estadounidense. Con mucha cobertura de prensa y fanfarria, se anunció que los resultados del ensayo fundamental Taxus 4 se presentarían en la reunión Transcatheter Cardiovascular Therapeutics en septiembre de 2003.
La noche anterior, Hunter, Tobin y otros de las dos compañías se reunieron. Hunter recuerda su inquietud. No había visto los datos, la dirección de Boston no los había visto y había muchos rumores de fracaso. Recuerdo a Tobin: miraba una diapositiva y se reía y me la pasaba, y luego miraba la siguiente diapositiva y se reía de nuevo.
La prueba había sido un gran éxito, con resultados a la par de los de J&J. Se produjo reestenosis en el 7,9 por ciento de los pacientes que recibieron el stent Taxus, en comparación con el 26,6 por ciento de los pacientes que recibieron stents metálicos.
Hunter ahora cree que su angustia era innecesaria. Boston decidió que esto podría ser un éxito de taquilla y querían asegurarse de que fuera a prueba de balas antes de seguir adelante. Al final, pudo ver el beneficio. Cuando se lanzó el producto, y hubo toda esta demanda, pudieron satisfacerla de inmediato, explica Hunter. Los stents Taxus sufrieron algunas dificultades. Boston Scientific retiró del mercado alrededor de 85,000 stents en julio de 2004 debido a fallas en el sistema de catéter que coloca el stent, pero esos problemas se resolvieron sin incurrir en una pérdida significativa de participación de mercado.
Taxus superó rápidamente al stent Cypher de J&J. Boston Scientific vendió stents Taxus por valor de 42 millones de dólares tan solo en los primeros 10 días de venta. Poco más de un mes después del lanzamiento, la compañía estimó que Taxus representaba el 70 por ciento de las ventas de DES. Hoy, las ventas de Taxus constituyen el 30 por ciento de los ingresos de Boston Scientific. Entonces, ¿por qué el Taxus desplazó tan rápidamente al Cypher? Después de todo, los ensayos clínicos de los stents fueron aproximadamente equivalentes, dice Rui Avelar, vicepresidente senior de asuntos médicos y comunicaciones de Angiotech. A pesar de que les ganamos, creo que ambos son muy buenos stents comparables. Sería difícil decir que hay una diferencia médica.
De hecho, Boston Scientific puede tener que agradecer a su competencia el ascenso de Taxus. J&J cometió un error operativo cuando introdujo el Cypher. Distribuyó agresivamente los resultados de su ensayo, generando una gran cobertura de prensa y rumores entre los cardiólogos. A medida que se acercaba el día del lanzamiento, J&J tuvo que lidiar con un revés: la FDA le dijo a J&J que no podía usar stents con más de seis meses de antigüedad. Esto obligó a J&J a descartar miles de stents solo unas semanas antes del lanzamiento. Según la revista Fortune, cuando el Cypher llegó al mercado, 100.000 pacientes esperaban stents y J&J tenía 40.000. Eso hizo vulnerable al Cypher cuando Boston Scientific introdujo el Taxus.
El futuro
Las asociaciones con compañías farmacéuticas son ahora la forma más común de colaboración en la industria de dispositivos médicos, y es probable que continúe la fertilización cruzada entre industrias. Es una tendencia natural, dice Hunter. La mayoría de los dispositivos médicos se desarrollaron inicialmente hace décadas, y años de mejoras y ajustes han reducido la brecha entre los dispositivos de la competencia, dejando a las empresas buscando nuevas formas de distinguir sus productos de los competidores. Las empresas buscan la biología para brindar diferenciación de productos, dice Hunter.
Eso es algo con lo que cuenta Angiotech. Después de su éxito con los stents Taxus, la empresa celebró acuerdos similares con Broncus, CABG Medical y otras empresas. Cook también continúa trabajando con stents liberadores de paclitaxel; su nuevo sistema Zilver está diseñado para su uso en la pierna. Angiotech ve la posibilidad de construir más negocios con el tipo de acuerdo que hizo con Boston Scientific. Su objetivo es convertirse efectivamente en el brazo farmacéutico de la industria de la tecnología médica, dice Avelar. Vale la pena observar tanto Angiotech como la tendencia que representan sus asociaciones.