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La eliminación del ADN está relacionada con problemas cognitivos
Una pequeña deleción en un fragmento específico de ADN puede desencadenar una amplia variedad de problemas cognitivos, incluido el autismo, el retraso mental y el retraso en el desarrollo, según una investigación publicada hoy en el Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . Los hallazgos, que fueron posibles gracias a la creciente capacidad de los científicos para detectar pequeños cambios arquitectónicos en el ADN, también podrían indicar un cambio en la forma en que se identifican y diagnostican nuevos trastornos. La misma tecnología utilizada para detectar esta deleción ahora se está moviendo rápidamente hacia el uso clínico, ayudando a los médicos a diagnosticar la causa de problemas de desarrollo inexplicables.
Árbol de familia: Los cuadros genealógicos de niños con la deleción 1q21.1 demuestran cuán variables pueden ser los efectos. Algunos solo tienen retraso mental (arriba a la izquierda), mientras que otros sufren retraso mental, problemas cardíacos, cataratas y microcefalia, una cabeza más pequeña que la media (segundo desde abajo, a la derecha). En la mayoría de los casos, la eliminación surgió espontáneamente, pero algunos niños la heredaron de padres no afectados (abajo a la izquierda y derecha) o afectados (segundo desde arriba a la derecha).
Este es realmente un cambio de paradigma en la genética médica. La exploración del genoma es más informativa para el diagnóstico que los síntomas de los pacientes, dice Jonathan Sebat , genetista del Laboratorio Cold Spring Harbor, en Cold Spring Harbor, Nueva York, que participó en el estudio.
Los avances en las tecnologías de micromatrices de genes han permitido a los científicos examinar el genoma de forma mucho más amplia que nunca, lo que ha generado una gran cantidad de información que vincula genes específicos con enfermedades. Muchos de estos estudios se han centrado en cambios de una sola letra en el código del ADN. Pero varios estudios que utilizan tecnología de microarrays similar han demostrado que los reordenamientos de fragmentos de ADN más grandes, el equivalente a mezclar palabras, oraciones o páginas enteras, son sorprendentemente comunes y probablemente desempeñan un papel importante en la salud y la enfermedad humanas.
Debido a que estos cambios estructurales ocurren con tanta frecuencia (los científicos han descubierto que todos los tenemos, a menudo sin ningún efecto), ha sido difícil distinguir los que son dañinos para nuestra salud de los que son benignos. En el nuevo estudio, Heather Mefford , genetista pediátrico y científico de la Universidad de Washington (UW), en Seattle, en colaboración con Evan Eichler , genetista de la Universidad de Washington, recopiló datos de laboratorios de genética clínica de todo el mundo sobre variaciones en una región específica del cromosoma. Descubrieron que a 25 pacientes en una pantalla de más de 5.000 personas con retraso mental, autismo o anomalías congénitas les faltaba un fragmento de ADN similar de 1,35 megabase. Nadie dentro de un grupo de personas sanas de tamaño similar albergaba una variación en esa región, lo que significa que la eliminación es la causa probable, al menos en parte, de los problemas de los pacientes.
Claramente, esta región del genoma es importante para el desarrollo, dice Mefford. Pero la gama de fenotipos es muy amplia. Descubrimos que la mayoría tenía problemas cognitivos que variaban desde problemas de aprendizaje hasta retraso mental severo. Además, dice, algunos padres que supuestamente eran normales también padecen el reordenamiento.
La deleción abarca al menos siete genes, uno que se sabe que juega un papel en el desarrollo del corazón y un segundo en el desarrollo del cristalino del ojo. (Algunos pacientes con la deleción tenían problemas cardíacos y oculares). Se desconoce la función de los otros genes, dice Mefford, y no está claro cuáles contribuyen al desarrollo cognitivo anormal.
Los nuevos hallazgos se suman a un creciente cuerpo de evidencia de que los pequeños cambios estructurales en el ADN juegan un papel importante en la enfermedad. Dos estudios publicados en Naturaleza en junio relacionó una deleción en la misma región con un mayor riesgo de esquizofrenia. Y un tercer estudio identificó variaciones estructurales en una parte diferente del genoma que parece ser responsable de aproximadamente el 1 por ciento de los casos de autismo, el mayor culpable genético encontrado hasta la fecha.
La misma tecnología utilizada en estos estudios de investigación se puede utilizar para evaluar a los niños con trastornos del desarrollo inexplicables y está pasando rápidamente a su uso clínico. Espero que dentro del próximo año, se convierta en la prueba genética primaria en el entorno pediátrico para niños con cualquier anomalía inesperada del desarrollo, dice David Ledbetter , genetista clínico de la Universidad de Emory, en Atlanta. Las pruebas de microarrays tienen 10 veces la sensibilidad de las pruebas convencionales, que se basan en microscopía y solo pueden identificar cambios estructurales mucho más grandes, dice.
Si bien aún no está claro si esta información ayudará a los médicos a tomar decisiones sobre el tratamiento, Ledbetter y otros dicen que juega un papel importante en el diagnóstico. Es importante que los padres comprendan qué está causando el fenotipo en su hijo, dice Charles Lee , citogenetista del Brigham and Women’s Hospital, en Boston. Debido a que las variaciones pueden heredarse de un padre o surgir de novo, lo que significa que el error ocurrió en los gametos o en las primeras etapas del desarrollo, los padres también suelen ser evaluados. Si el padre lo tiene, a veces el reexamen muestra que están levemente afectados, dice Lee. Los resultados también se pueden utilizar para asesoramiento prenatal. Los padres cuyos hijos tienen una variación de novo no corren mayor riesgo de tener otro hijo afectado que el resto de la población.
Los científicos dicen que el siguiente paso en la investigación es identificar algunos de los otros factores que modifican el efecto final de la eliminación, explicando por qué algunas personas que la portan no se ven afectadas y otras tienen un retraso mental severo. (Si bien ninguna de las personas sanas en el grupo de control del estudio tuvo la eliminación, las pruebas de seguimiento revelaron que algunos padres sin problemas cognitivos conocidos sí la tenían). El grupo de Sebat, por ejemplo, está buscando cambios epigenéticos, factores no genéticos que influyen en la expresión genética –Que podría afectar a una variedad de eliminaciones.