La computación molecular basada en el ADN allanará el camino para las píldoras programables

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Los científicos saben desde hace mucho tiempo que las células vivas utilizan un complejo sistema de señales para detectar su entorno y transmitir esta información internamente y a sus vecinos. Las moléculas de señalización específicas, su concentración y la forma en que cambia con el tiempo son algunos de los factores que intervienen en este sistema.

Aunque simple en principio, el sistema resulta extraordinariamente poderoso y complejo. Es por eso que decodificarlo es difícil. Un problema es la dificultad de detectar las moléculas de señalización y medir la forma en que cambia su concentración.

Por ejemplo, cuando la radiación gamma daña las células de los mamíferos, desencadena la liberación de una proteína llamada p53 nuclear. Esto se libera en muchos pulsos rápidos, una señal que hace que la celda haga una pausa en la operación para verificar si hay daños (un proceso llamado detención del ciclo celular).

Sin embargo, la radiación ultravioleta provoca un pulso único más largo, lo que desencadena inmediatamente la muerte celular. Pero la cantidad total de p53 liberada puede ser la misma en ambos casos.

Los sensores moleculares modernos no pueden detectar esta diferencia. Es como escuchar un programa de radio con un receptor de código Morse: puede saber si el transmisor está funcionando, pero no lo que está transmitiendo.

Entonces, los biólogos necesitan desesperadamente una mejor manera de medir estas señales moleculares.

Entran Jackson O'Brien y Arvind Murugan en la Universidad de Chicago. Estos muchachos han desarrollado una forma de medir los cambios en las señales moleculares utilizando una poderosa forma de computación molecular. Dicen que su enfoque crea los componentes básicos para una nueva forma de estudiar y explotar la señalización celular: nuestro trabajo sienta las bases para el reconocimiento de patrones temporales a través de la computación molecular analógica.

La tecnología emergente detrás del trabajo de O'Brien y Murugan es una forma de computación de ADN en la que los biólogos sintéticos tienen grandes esperanzas. El proceso se basa en la forma en que una pieza de ADN monocatenario puede desplazar a otra en un ADN bicatenario, una técnica que puede controlarse con precisión utilizando herramientas bien desarrolladas.

Estas herramientas pueden controlar con precisión la velocidad y la reversibilidad de estas reacciones de hebra de desplazamiento en muchos órdenes de magnitud. Entonces esto crea un comportamiento similar al de un interruptor: la reacción es de encendido y apagado. Y la combinación de varios interruptores diferentes hace posibles las operaciones lógicas.

Eso, a su vez, allana el camino para todo tipo de tareas computacionales. Los investigadores han demostrado cómo las reacciones de cadena de desplazamiento pueden realizar cálculos complejos e incluso imitar el comportamiento de las redes de aprendizaje profundo.

La contribución de O'Brien y Murugan es delinear el circuito de ADN que puede detectar la presencia de señales específicas y la forma en que cambian con el tiempo.

Las señales pulsátiles varían de varias maneras. El período de pulsos, el intervalo entre ellos, puede cambiar. La duración de cada pulso puede variar; los pulsos con el mismo período pueden ser cortos o largos, por ejemplo. Esto se conoce como la fracción de trabajo: la fracción de tiempo que el pulso está encendido. Y, por supuesto, el número de pulsos puede cambiar.

Es importante destacar que la cantidad total de señal puede ser la misma incluso cuando el período, la fracción de trabajo y la cantidad de pulsos varían enormemente.

El nuevo trabajo consiste en diseñar la maquinaria molecular que pueda medir cada una de estas características de forma individual e independiente. Demostramos el decodificador para cada una de estas características temporales, una a la vez, dicen O'Brien y Murugan.

Y los resultados parecen prometedores. Los investigadores han simulado el comportamiento de sus circuitos y dicen que funcionan bien: demostramos nuestros principios de diseño utilizando redes de reacciones químicas abstractas y con simulaciones explícitas de reacciones de desplazamiento de cadenas de ADN.

Hay desafíos por delante, por supuesto. Los circuitos pueden buscar cambios predeterminados en las señales moleculares, pero sería útil una mayor flexibilidad. Sería interesante desarrollar circuitos moleculares que puedan aprender dinámicamente características temporales relevantes como en los enfoques de aprendizaje automático, sugieren los investigadores.

Y el circuito aún no mide los cambios en la amplitud de la señal, lo que puede ser otra característica importante.

Más allá de eso, la siguiente etapa es construir este circuito y ponerlo en práctica. Eso, por supuesto, es un desafío continuo para los biólogos sintéticos en general. Los éxitos pasados ​​parecen mostrar que los investigadores con habilidades que abarcan la división del laboratorio húmedo/seco tienen los mayores éxitos, porque pueden moverse rápidamente para probar nuevas ideas.

Las recompensas deben ser enormes. O'Brien y Murugan especulan que su computadora molecular podría tener aplicaciones dramáticas. Imaginan una píldora de origami de ADN que administra medicamentos solo cuando recibe un patrón específico de señales.

Por ejemplo, la respuesta inflamatoria de una célula y su respuesta inmunitaria adaptativa desencadenan diferentes patrones de señal del factor de transcripción NFkB. Una píldora podría programarse para reconocer solo uno de estos y liberar su carga útil en consecuencia.

Eso puede estar lejos. Sin embargo, la lógica de hebra de desplazamiento de ADN es una tecnología emocionante con un enorme potencial.

Ref: arxiv.org/abs/1810.02883 : Reconocimiento de patrones temporales mediante computación molecular analógica

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