La ciencia del embarazo.

Imagen de Kristin Myers y ecografías Retrato de Celeste Sloman; imagen de ultrasonido: Getty

El útero modelo en la pantalla de la computadora de Kristin Myers comienza a crecer y estirarse, reflejando los cambios que ocurren durante el embarazo. En su interpretación, el tejido inicialmente está coloreado de azul, lo que indica bajos niveles de tensión mecánica. A medida que el útero se agranda y la simulación avanza rápidamente a través del tiempo de gestación, aparecen parches puntiagudos de color verde y amarillo, seguidos de rayas naranjas que pulsan alrededor del cuello uterino, lo que indica las intensas fuerzas que lo abrirán y permitirán que el feto entre al mundo.

La simulación de Myers es parte de un esfuerzo por hacer preguntas fundamentales sobre el embarazo que prácticamente ningún artículo científico ha abordado. En una mujer típica que no está embarazada, el útero tiene una capacidad de carga de aproximadamente 10 mililitros (dos cucharaditas). Al final del embarazo, habrá crecido y se habrá estirado para albergar cinco litros (21 tazas) de líquido, así como el propio feto. ¿Cómo sucede eso? ¿Cuánto se estira el útero y cuánto crece al agregar material nuevo? ¿Cómo es la anatomía materna en cada etapa gestacional? Nadie tiene estos datos, dice Myers. Simplemente no está en la literatura.

Myers, quien obtuvo su doctorado en ingeniería mecánica en 2008, espera que al estudiar los cambios en la anatomía femenina durante el embarazo y las fuerzas mecánicas en juego, pueda ayudar a los médicos a evaluar el riesgo de parto prematuro de las mujeres embarazadas. Ella dice que al analizar la estructura, la fuerza y ​​el estiramiento del útero y el cuello uterino, y construir un modelo computacional correspondiente, su laboratorio está haciendo un trabajo de ingeniería estándar, simplemente aplicándolo a algo radicalmente interesante.

En su laboratorio, Kristin Myers analiza mecánicamente una muestra de tejido uterino, visible a través de un prisma de ángulo recto (derecha), utilizando una máquina de prueba de materiales.

Llenando el hueco

La falta de datos científicos sobre un área tan fundamental de la salud humana es especialmente sorprendente dado el tamaño de la población de pacientes. Aproximadamente 61 millones de mujeres en los Estados Unidos están en edad fértil (15 a 44 años), y cuando alcanzan los 40 años, alrededor del 86% de las mujeres se han convertido en madres. A nivel mundial, el número total de nacimientos por mujer es de 2,4, según los últimos datos del Banco Mundial. Pero el embarazo se ha visto en gran medida como una condición que debe soportarse, no estudiarse. Myers señala que con pocas mujeres entre las que deciden cómo asignar los dólares de investigación, los problemas de salud de las mujeres, entre ellos el embarazo, generalmente no han recibido fondos suficientes. Históricamente, se esperaba que las mujeres 'se aguantaran' en lo que respecta al embarazo, dice ella. En su mayor parte, el sentimiento era que si alguien enfrenta un problema de embarazo, entonces ese es su problema, no un problema social.

Myers es uno de los pocos ex alumnos y profesores del MIT que aporta una nueva perspectiva al embarazo y la salud uterina al abordarlo como ingenieros. Melissa Moore, PhD '89, se está enfrentando a la preeclampsia, una forma de presión arterial alta materna que puede poner en peligro la vida de las madres y requerir cesáreas tempranas de emergencia. Linda Griffith, Profesora de Innovación en la Enseñanza de Ingeniería Biológica y Mecánica de la Escuela de Ingeniería, está estudiando la endometriosis y otros trastornos que pueden provocar una discapacidad significativa, así como la infertilidad. Katharina Ribbeck, profesora asociada de ingeniería biológica, está explorando si los cambios en la composición del moco cervical pueden predecir si las mujeres corren un mayor riesgo de parto prematuro. (Consulte The science of slime, MIT News, enero/febrero de 2019). No somos muchos, dice Myers. Ella agrega, no puedo enfatizarlo lo suficiente para los jóvenes aprendices: si quieres diferenciarte y entrar en un campo donde hay una gran cantidad de preguntas inexploradas y altamente tratables, entra en embarazo.

Históricamente, se esperaba que las mujeres 'se aguantaran' en lo que respecta al embarazo. En su mayor parte, el sentimiento era que si alguien enfrenta un problema de embarazo, entonces ese es su problema, no un problema social.

La mecánica del embarazo.

Myers se interesó por primera vez en estudiar el parto prematuro como estudiante de posgrado del MIT con Simona Socrate, científica investigadora principal y profesora titular de ingeniería mecánica. Como profesora invitada en Tufts en 2000, Socrate había comenzado a pensar en el tema cuando Michael House, un obstetra de alto riesgo allí, le sugirió que el parto prematuro podría deberse a una especie de falla mecánica del cuello uterino. El problema es sorprendentemente común: aproximadamente el 10 % de los bebés en los Estados Unidos nacen prematuros, es decir, al menos tres semanas antes de la fecha prevista, lo que los pone en mayor riesgo de complicaciones como dificultad respiratoria, pérdida de la visión y la audición, y deterioro cognitivo . Entonces, cuando Myers se unió al laboratorio de Socrate, se dispuso a explorar una pregunta básica: ¿Qué tan fuerte es el cuello uterino? Obtuvo muestras cervicales de mujeres que se habían sometido a histerectomías en Tufts, y luego ella y su asesor realizaron pruebas mecánicas tradicionales. Pusimos las muestras en nuestro marco de carga y las empujamos y tiramos de ellas y medimos cuánto empujaban y tiraban hacia atrás, dice ella. ¿Es el cuello uterino la fuerza de una banda elástica? ¿Es la fuerza de un trozo de madera? Obtuvimos un sentido cuantitativo por primera vez. (Resulta que el cuello uterino de las embarazadas es como una banda elástica cuando se tira de él con tensión, dice Myers. El cuello uterino de las no embarazadas, por otro lado, es rígido y duro como un trozo de carne).

Un modelo anatómico en el laboratorio de Myers muestra el útero y los órganos circundantes. Celeste Sloman

Después de terminar su doctorado en 2008 y completar un posdoctorado, Myers abrió un laboratorio en Columbia, donde continuó investigando el útero y el cuello uterino. En 2015, cuando estaba embarazada de su propia hija, tuvo un momento de sorpresa durante la exploración de la anatomía fetal, al darse cuenta de que sería posible diseñar un estudio en el que los obstetras agregaran breves exploraciones de la anatomía materna a las ecografías que ya estaban realizando. Yo era una paciente, y eso me ayudó a diseñar un estudio que fuera amigable para los pacientes, dice ella. Trabajando en equipo con obstetras en Columbia, comenzó a recopilar mediciones de ultrasonido del tamaño y la forma del útero en diferentes puntos durante el embarazo. También se les ocurrió una forma de documentar los cambios en la rigidez cervical durante los exámenes regulares (usan una sonda de aspiración, una varilla larga y delgada que aplica una succión suave, para medir la presión necesaria para deformar el cuello uterino de un paciente en cuatro milímetros). Mientras Myers está terminando un estudio de mujeres de alto riesgo, rastreando estos cambios anatómicos en el transcurso de sus embarazos, también está reclutando pacientes para un estudio paralelo de mujeres de bajo riesgo a quienes seguirá hasta que nazcan sus bebés.

Myers ya ha comenzado a notar diferencias estructurales entre los dos grupos que podrían resultar útiles para evaluar el riesgo de parto prematuro de las mujeres. Al diseñar su estudio, asignó a las mujeres a la cohorte de alto riesgo en parte porque tenían cuellos uterinos más pequeños. Pero ella ha observado que estas mujeres también parecen tener diámetros cervicales más pequeños. Ella plantea la hipótesis de que dicho cuello uterino puede tener un volumen más pequeño y simplemente hay menos material para mantenerlo unido. Además, las mujeres de alto riesgo parecen tener paredes más delgadas en la parte inferior del útero, lo que sugiere que está soportando una porción más grande de lo normal de la carga del embarazo mucho antes del nacimiento. Creemos que es una combinación de factores que realmente la colocan en alto riesgo de parto prematuro, dice Myers. Su cuello uterino debe ser estructuralmente inferior y la carga del embarazo debe haber cambiado. Pero ella enfatiza que estas hipótesis deben ser probadas en un estudio clínico.

Por supuesto, para construir un modelo predictivo de embarazo, también necesita muchos datos sobre las propiedades mecánicas del útero y el cuello uterino. Este es el trabajo que comenzó en el MIT y ha seguido realizando en Columbia. Una mañana de julio, una estudiante de posgrado examinó en su laboratorio una muestra de tejido uterino rosado, obtenida de una mujer que acababa de someterse a una cesárea seguida inmediatamente de una histerectomía. La muestra tenía un centímetro cuadrado y siete milímetros de espesor; el estudiante graduado lo movió con delicadeza de un baño salino a una pequeña plataforma debajo de una gran sonda. La sonda descendió y, al medir cuánta presión se requirió para crear una muesca temporal, Myers pudo cuantificar la rigidez del tejido. Nos especializamos en hacer este trabajo con tejido fresco, dice Myers, señalando que sus muestras a menudo tienen vasos sanguíneos e irregularidades como tejido fibroide que deben tenerse en cuenta. En otra parte del nuevo y espacioso laboratorio de Myers, al que se mudó en febrero, hay una máquina Instron, probablemente familiar para cualquiera que haya pasado tiempo en un laboratorio de ingeniería mecánica. Esta máquina tiene varios apéndices que estiran y comprimen el material para revelar sus propiedades mecánicas. Los datos de tales pruebas también se incorporan al modelo computacional de Myers, mejorando su potencial predictivo.

Ningún factor único es responsable del parto prematuro, dice Myers, y finalmente espera colaborar con obstetras y otros investigadores para desarrollar una calculadora de riesgo que permita a los médicos predecir, sobre la base de ecografías, pruebas mecánicas e historial clínico, si determinadas mujeres tienen más o menos probabilidades de dar a luz antes de la fecha prevista. Cuando una mujer está a punto de entrar en trabajo de parto, su cuello uterino se dilata y se ablanda, por lo que la rigidez cervical es una de las variables que considera Myers. El tamaño del cuello uterino también es importante, ya que los cuellos uterinos más largos generalmente requieren más fuerza para abrirse (aunque algunas mujeres con cuellos uterinos blandos o pequeños dan a luz a bebés a término). El riesgo de las mujeres también depende de la rigidez y la integridad de las membranas fetales que se conectan a la pared uterina. Esa conexión en realidad ayuda a sostener al bebé, por lo que puede tener una estructura debajo que se ablande y remodele, pero si no hay una carga mecánica en el cuello uterino, no se abrirá, dice ella. (Myers está estudiando las propiedades de las membranas fetales en primates no humanos, así como en muestras de mujeres que requirieron histerectomías inmediatamente después de una cesárea. También está recopilando datos sobre el peso fetal y el volumen de líquido amniótico mediante ultrasonido; y en el futuro , espera evaluar la fuerza del suelo pélvico, lo que puede resultar relevante para su modelo).

El objetivo de Myers es generar hipótesis sobre qué factores son los más importantes para evaluar el riesgo de pacientes individuales y ayudar a construir una herramienta que permita a los médicos visualizar una amplia gama de escenarios mecánicos. Eventualmente, para pacientes de alto riesgo, puede ser posible usar modelos mecánicos para determinar qué tipo de intervención sería también la más apropiada. Esto sería valioso ya que los enfoques que los médicos han recetado tradicionalmente, incluido el reposo en cama o una sutura quirúrgica para mantener cerrado el cuello uterino de una mujer, no han demostrado ser efectivos en estudios recientes.

Melissa moore sasha isreal

Abordar la preeclampsia

Otra razón importante por la que los bebés llegan al mundo antes de llegar a término es una condición llamada preeclampsia, que afecta aproximadamente del 3% al 7% de los embarazos en los Estados Unidos. Estas futuras madres, la mayoría de las cuales no han tenido antecedentes de hipertensión, desarrollan presión arterial alta severa y función renal comprometida, por lo que es necesario dar a luz al bebé antes de tiempo por cesárea. Los bebés nacidos de mujeres con preeclampsia tienden a recibir menos nutrición durante la gestación. También incurren en los riesgos asociados con el nacimiento prematuro en sí, incluida la vulnerabilidad a infecciones y afecciones neurológicas como la parálisis cerebral. Melissa Moore, quien realizó su trabajo de doctorado y posdoctorado en el MIT, ha explorado cómo surge la preeclampsia y cómo podría tratarse utilizando cadenas experimentales de ARN.

El interés de Moore en la preeclampsia comenzó en 2003, cuando estaba embarazada de su hija y ella misma desarrolló la afección. Fue hospitalizada y puesta en reposo en cama cuando tenía 28 semanas de embarazo y luego ingresó en el Hospital Beth Israel en Boston a las 30 semanas, con la esperanza de retrasar el parto el mayor tiempo posible. (Incluso una semana adicional de gestación puede reducir los riesgos de un bebé: los bebés que nacen a las 29 o 30 semanas tienen un 90 % de posibilidades de supervivencia, mientras que los que nacen a las 31 semanas tienen un 95 % de posibilidades de supervivencia. Los bebés que permanecen en el útero por más tiempo también tienen un menor riesgo de necesitar un ventilador o de tener problemas neurológicos a largo plazo). Mientras Moore estaba en el hospital, un investigador llamado Ananth Karumanchi se acercó a ella para preguntarle si podía tener una muestra de su placenta después de que naciera el bebé. Acababa de publicar un artículo que mostraba que una proteína en particular, llamada Flt-1 soluble, se sobreexpresa en las placentas de mujeres con preeclampsia, quizás debido a un problema con el procesamiento del ARN. Resulta que Moore es un experto en procesamiento de ARN y los dos discutieron una posible colaboración. No resultó nada a corto plazo. Pero unos años más tarde, cuando Moore se unió a la facultad de la facultad de medicina de la Universidad de Massachusetts y se mudó a otra ciudad, la hija de Karumanchi se convirtió en la mejor amiga de su propia hija en el preescolar.

Desde entonces, Moore, Karumanchi y, finalmente, otra colaboradora, Anastasia Khvorova, han realizado un extenso trabajo sobre el Flt-1 soluble. Normalmente expresada por la placenta al final del embarazo, es una parte importante del proceso que hace que los vasos sanguíneos se rompan y la placenta se separe de la pared uterina, lo cual es necesario para el parto. En la preeclampsia, sin embargo, la placenta produce grandes cantidades de Flt-1 soluble en una etapa más temprana del embarazo. Esto a menudo significa que el feto no está recibiendo suficientes nutrientes porque las conexiones de los vasos sanguíneos son inadecuadas. También significa que cantidades excesivas de Flt-1 soluble ingresan a la circulación de la madre, lo que provoca una ruptura no deseada de los vasos sanguíneos en áreas como el riñón. Es por eso que las mujeres con preeclampsia tienen una función renal comprometida y proteínas en la orina, así como presión arterial alta.

Moore y sus colaboradores encontraron una forma de reducir la concentración de Flt-1 soluble en la sangre materna, revirtiendo algunos de los síntomas de la preeclampsia. En modelos animales de la afección, inyectaron siRNA, o ácido ribonucleico de interferencia pequeño, que puede reducir la expresión de proteínas específicas, y demostraron que impedía que la placenta produjera tanto Flt-1 soluble. Esto resultó en una presión arterial materna más baja. Al eliminar la proteína que estaba enfermando a mamá, dice Moore, pensamos que podríamos mejorar sus síntomas y mantener al bebé un poco más. En diciembre de 2018, ella y su equipo publicaron un artículo en Nature Biotechnology que muestra que, en estudios con ratones, el tratamiento con siRNA podría reducir la cantidad de Flt-1 soluble en circulación hasta en un 50 %. También demostraron que en estudios con babuinos, una dosis del tratamiento no solo podía reducir la cantidad de proteína dañina en circulación, sino que también normalizaba la presión arterial de la madre y reducía significativamente la concentración de proteína en su orina, lo que sugiere una mejora en la función renal.

Moore ahora está trabajando para asegurar la financiación de los ensayos clínicos, lo que ha sido al menos tan difícil como la propia investigación. Aunque la Fundación Gates y los NIH financiaron el trabajo preclínico, se requieren sumas mayores para la siguiente fase del trabajo, y las empresas y los inversionistas tienden a rehuir los experimentos científicos que involucran a mujeres embarazadas por temor a incurrir en responsabilidad financiera, dice: Es muy frustrante. Más de 70 000 muertes maternas y 500 000 muertes fetales en todo el mundo cada año son atribuibles a la preeclampsia, y la terapia con ARNip, que se puede administrar fácilmente mediante inyección, es muy prometedora. Probablemente comenzaremos una entidad sin fines de lucro, una organización basada en una misión para que esto suceda, dice ella.

Linda Griffith Sasha Israel

La etiología de la endometriosis.

Si hay un mensaje, es que estudiar la biología de la mujer, incluidos los factores que hacen posible mantener un embarazo, es importante para los miembros de la comunidad del MIT y es una parte crucial de nuestra misión.

La profesora del MIT Linda Griffith, también una apasionada defensora de la investigación de la salud de la mujer, se desempeña como directora científica del Centro de Investigación de Ginepatología del MIT y es miembro del consejo asesor de la Sociedad para la Investigación de la Salud de la Mujer. (Consulte Thepractic activist, MIT News, septiembre/octubre de 2014.) Su propio laboratorio se centra en la endometriosis y la adenomiosis, en las que el tejido que recubre el útero, conocido como tejido endometrial, prolifera de manera inapropiada. En la endometriosis, se propaga fuera del útero y afecta a otras estructuras, como las trompas de Falopio o los ovarios. En la adenomiosis, el tejido endometrial invade la capa muscular del propio útero. La propia Griffith sufrió durante años una endometriosis no diagnosticada y experimentó un dolor que a veces la debilitaba. Ella estima que alrededor del 15 % de las mujeres tienen endometriosis o adenomiosis, lo que puede causar infertilidad en el 30 % al 50 % de las afectadas, así como malestar severo, discapacidad y ausencias a la escuela y al trabajo. Para aquellas que quedan embarazadas, la endometriosis y la adenomiosis aumentan las posibilidades de aborto espontáneo, parto prematuro y una afección llamada placenta previa, en la que la placenta se forma sobre el cuello uterino, lo que aumenta el riesgo de sangrado peligroso durante el trabajo de parto y el parto. El desarrollo de mejores tratamientos para la endometriosis y la adenomiosis mejoraría la calidad de vida de las mujeres y afectaría su capacidad para quedar embarazada y permanecer embarazada, dice Griffith.

En un proyecto reciente, Griffith se centró en un grupo de proteínas llamadas proteasas. En circunstancias normales, las proteasas descomponen el revestimiento endometrial del útero una vez al mes, lo que provoca la menstruación de las mujeres. Sin embargo, en la endometriosis y la adenomiosis, las proteínas se vuelven hiperactivas y rompen las paredes uterinas de manera inapropiada, lo que a su vez abre la puerta al crecimiento invasivo y oportunista. Las proteasas tienden a operar en redes, y puede ser un desafío determinar qué proteínas están realmente activadas y cuáles simplemente están presentes, dice Griffith. Su laboratorio desarrolló recientemente un nuevo método para analizar células y determinar qué proteasas están activas en un momento dado. Descubrimos cómo responder a esta pregunta a nivel de sistemas, dice ella. Tenemos una receta en la que trituramos el tejido y medimos la actividad. Griffith dice que su técnica beneficiará no solo a otros investigadores interesados ​​en la salud uterina, sino también a aquellos que buscan comprender las redes de proteasas en el contexto de otras enfermedades, como el cáncer.

Griffith también está cultivando organoides endometriales, que servirán como sistemas modelo para estudiar las causas de la endometriosis, así como los posibles tratamientos. Y está alentando a los estudiantes universitarios a perfeccionar su propio pensamiento de ingeniería en el contexto de la salud uterina. Un grupo de estudiantes está analizando la relación entre el microbioma vaginal y el desarrollo de la adenomiosis, por ejemplo. Griffith también está trabajando para promover investigaciones formales adicionales en el MIT sobre cómo los cromosomas sexuales afectan las células y los tejidos, y las implicaciones resultantes para la salud y la sociedad. Mientras tanto, se siente alentada porque Media Lab está planeando There Will Be Blood, un hackatón centrado en la menstruación que tendrá lugar en el otoño de 2020.

Si hay un mensaje, dice, es que estudiar la biología de la mujer, incluidos los factores que hacen posible mantener un embarazo, es importante para los miembros de la comunidad del MIT y es una parte crucial de nuestra misión.

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