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La celda virtual
Cuando Harley McAdams tenía unos 60 años, se convirtió en biólogo. Había pasado dos décadas de su vida laboral como ingeniero de sistemas en los Laboratorios Bell de AT&T y cuatro años en Lockheed Missile and Space en Sunnyvale, CA, trabajando en la arquitectura de sistemas de datos para satélites militares. En 1994, sin embargo, comenzó a asistir a seminarios de biología en la Universidad de Stanford, donde su esposa, Lucy Shapiro, era presidenta del departamento de biología del desarrollo. McAdams tuvo su epifanía mientras escuchaba a un eminente genetista describir el complejo circuito biológico que activa y desactiva los genes en la levadura. Para los no iniciados, el diagrama de este sistema recordaba vagamente a un plato de espaguetis, con varias flechas y señales de stop and go adjuntas. Para McAdams, no parecía más que un circuito eléctrico, con los tipos de circuitos de retroalimentación y mecanismos reguladores y de control que constituían la carne y las papas de su trabajo de ingeniería de sistemas.
Después de la conferencia, dice McAdams, él y su esposa hicieron un trato. Él le enseñaría álgebra de Boole, la lógica matemática de los circuitos de la computadora, y a cambio ella le enseñaría genética. Y así pasaron el año siguiente, o al menos las noches y los fines de semana, educándose unos a otros, hasta el día en que McAdams afirmó que podía aplicar las reglas de los circuitos eléctricos, junto con las técnicas de modelado informático que los ingenieros suelen utilizar para analizar y diseñar dichos circuitos. -a un circuito genético. Al hacerlo, McAdams pudo proporcionar una comprensión de cómo funcionaba el sistema genético que iba mucho más allá de lo que los biólogos habían logrado. En un momento, salió de Lockheed y comenzó a trabajar en casa, dice Shapiro. Casi tuve un ataque al corazón.
En 2000, McAdams y Shapiro habían publicado un artículo fundamental en la revista. Ciencias sobre la aplicación de la ingeniería de sistemas a la biología, y McAdams había adquirido su propio laboratorio de biología en la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford y fondos de la Agencia de Proyectos de Investigación Avanzada de Defensa de los Estados Unidos (DARPA) para realizar investigaciones biológicas. Incluso Shapiro comenzó a verse a sí misma y a su trabajo bajo una luz completamente diferente. Ahora bien, si alguien me pregunta a qué me dedico, ella responde, le digo que soy ingeniera de sistemas biológicos.
Shapiro y McAdams pueden ser considerados entre los miembros más importantes de la vanguardia de una revolución en biología, en la que el objetivo inmediato es crear simulaciones por computadora, al estilo de la ingeniería de sistemas, de los mecanismos reguladores de genes y, eventualmente, células enteras. , tejidos y órganos. Estas simulaciones permitirán a los investigadores realizar experimentos biológicos in silico, de forma económica y sorprendentemente rápida. En última instancia, los investigadores utilizarán estas simulaciones por computadora para identificar nuevos objetivos de fármacos y para diseñar y seleccionar nuevos fármacos que conducirán a tratamientos completamente nuevos, si no curas. Es simplemente una forma completamente nueva de hacer biología, dice Jim Anderson, quien dirige un nuevo programa para financiar dicha investigación en los Institutos Nacionales de Salud.
Enfrentando la complejidad
En los últimos tres años, se han fundado nuevos departamentos e institutos de investigación completos para dedicarse a la biología in silico en la Universidad de Stanford, Caltech, la Universidad de Harvard, la Universidad de California, Berkeley y la Universidad de Washington, por nombrar algunos. Todos tienen el objetivo explícito de unir a biólogos con físicos, ingenieros, matemáticos e informáticos para crear simulaciones informáticas que investiguen los problemas pendientes de la biología y la medicina.
Forzando esta revolución in silico hay varios hechos ineludibles: primero está la secuenciación de una serie de genomas completos -el genoma humano es el más mediagénico- y la explosión que la acompaña en la tecnología genómica. Como resultado, por primera vez en la historia, los investigadores tienen lo que equivale a una lista de partes genéticas para organismos vivos, desde bacterias hasta humanos. Esto, a su vez, ha producido un cambio en el énfasis del enfoque tradicional de la biología -en el análisis intensivo de los componentes individuales de sistemas biológicos complejos, como los biólogos del Instituto Whitehead Eric Lander y Robert Weinberg lo describieron recientemente en Science- a un enfoque en cómo esos componentes trabajar juntos en redes y sistemas celulares completos.
Mantenlo simple
El punto que alcanzó el campo de la quimiotaxis a principios de la década de 1990, donde finalmente había suficientes datos experimentales disponibles para comenzar a pensar en simulaciones por computadora, ahora ha sido alcanzado por toda la biología, dice Simon. Por el momento, la mayoría de los profesionales de la biología in silico están comenzando con las células más simples posibles y los sistemas más simples posibles y esperan trabajar a partir de ahí. La principal excepción a esta regla son las pocas empresas que recientemente han comenzado a comercializar simulaciones de procesos patológicos complicados, a nivel de órganos y células, para las empresas farmacéuticas. (ver In Silico, Inc.) . Pero la mayor parte del trabajo en laboratorios de investigación académica y empresas de biotecnología se ha centrado en sistemas relativamente simples, como la quimiotaxis bacteriana, o vías celulares particulares que se han estudiado durante décadas y sobre las que ya se ha recopilado abundante información detallada.
A partir de estos sistemas simples, los biólogos in silico esperan identificar lo que han llevado a los módulos de llamada o motivos de control que son comunes a otros tipos de células, o incluso a todas las células. Luego, los investigadores pueden comenzar a unir estos módulos en simulaciones cada vez más completas que comienzan a aproximarse de manera realista a lo que está sucediendo en células enteras.
Miras una célula como compuesta de maquinaria celular discreta, dice Ravi Iyengar, un biólogo convertido en modelador de la Escuela de Medicina Mount Sinai en Nueva York. Los entiendes uno a la vez y, finalmente, los juntas. Si queremos soñar, podemos decir que eventualmente deberíamos poder construir una simulación de una célula de mamífero completa de esta manera. No tenemos el conocimiento para hacerlo ahora. Pero es factible.
Este es el objetivo, por más desafiante que sea, al que se enfrenta un nuevo y ambicioso proyecto conocido como Alliance for Cellular Signalling y dirigido por el biólogo Alfred Gilman, ganador del Premio Nobel, del Centro Médico de la Universidad de Texas Southwestern en Dallas. (ver The Proteomics Payoff, NIÑOS Octubre de 2001) . La alianza espera algún día simular todas las vías de señal en dos tipos específicos de células de ratón: los linfocitos B, que son parte del sistema inmunológico, y las células del músculo cardíaco conocidas como miocitos cardíacos. Una de esas vías podría, por ejemplo, llevar una señal de una hormona o una toxina fuera de la célula al núcleo de la célula, activando o desactivando genes específicos. Nuestro objetivo a largo plazo es poder observar el flujo de información que llega a través de las vías de la célula y ver cómo esas vías controlan ese flujo, dice Gilman. Y eso finalmente se convierte en un modelo de lo que está sucediendo dentro de la célula.
Para lograr esto, Gilman y sus colaboradores han contado con la ayuda de 50 investigadores participantes, todos investigadores senior, y de otros 300 investigadores, cada uno de los cuales es un experto en moléculas específicas involucradas en las vías. Han recaudado más de $ 10 millones al año en fondos para los próximos 10 años y han obtenido espacio para construir siete laboratorios dedicados donde los investigadores trabajarán en cada etapa del proyecto, desde la preparación y análisis de células hasta la construcción de nueva maquinaria para hacer lo necesario. mediciones para hacer el modelado en sí.
Gilman reconoce que el plan es muy ambicioso, una idea loca, dice, pero aún cree que en solo cinco años pueden tener una lista de partes bastante completa de las dos células y saber muchísimo sobre el diccionario completo de interacciones entre las partes y cómo fluye la información a través de las células. Parece igualmente orgulloso de haber logrado convencer a seis compañías farmacéuticas para que contribuyan a la alianza. Publicamos todos los datos [en un sitio web] en tiempo real para el uso de todos, dice, y no reclamamos propiedad intelectual. Esto hace que sea particularmente interesante que estemos obteniendo dinero de la industria farmacéutica. Pero si realmente entendiéramos los sistemas de señalización a fondo, y si tuviéramos el equivalente a una pieza de una celda virtual en términos de un modelo cuantitativo de todos los sistemas de señalización, sería un motor de descubrimiento de fármacos increíble y de gran valor para la industria. .
Una forma hipotética en la que las compañías farmacéuticas podrían usar la biología in silico, dice Anderson de los NIH, sería encontrar nuevos objetivos farmacológicos y maximizar la efectividad de los fármacos candidatos, haciendo lo que se conoce en la jerga como análisis de sensibilidad. En efecto, los investigadores simularían las vías de señalización que se sabe que conducen a, por ejemplo, cáncer cuando no funcionan. Luego, la simulación podría decirles a los investigadores exactamente dónde podría intervenir una molécula de fármaco para tener el máximo efecto en las vías errantes.
Otro proyecto, ya en marcha en empresas de biotecnología, dice Anderson, es crear simulaciones por computadora de los sistemas biológicos que las bacterias, por ejemplo, utilizan para producir antibióticos tan vendidos como la eritromicina. Los antibióticos generalmente son sintetizados por las bacterias del suelo, y estas utilizan vías biosintéticas extremadamente elaboradas que nos han resultado muy difíciles de descifrar, dice Anderson. A todas las compañías farmacéuticas les gustaría mejorar el rendimiento de sus antibióticos más costosos al poder diseñar deliberadamente las bacterias para que hagan x, y y z, y que lo hagan mejor. Entonces, lo que quieres hacer es simular in silico los sistemas biológicos que regulan y controlan la síntesis de antibióticos en las bacterias. Luego, puede aprender a modificar las bacterias genéticamente para acentuar la producción o cambiar las características del antibiótico en particular que ya está produciendo.
Más ambicioso aún, y quizás otra década o más en proceso, es el Digital Human Project, una iniciativa nacional incipiente que recién ahora está tomando forma en las agencias de financiamiento en Washington, DC. La idea surgió de la Agencia de Proyectos de Investigación Avanzada de Defensa, dice Shankar Sastry, ex director de la oficina de tecnología de la información de la agencia y ahora presidente del departamento de ingeniería eléctrica y ciencias de la computación en la Universidad de California, Berkeley. El objetivo final, dice, es un modelo completamente funcional de todo el cuerpo humano, desde el nivel intercelular hasta el nivel de los tejidos, pasando por el nivel de los órganos, hasta el funcionamiento de todo el cuerpo.
Tal modelo requeriría al menos tanto esfuerzo y colaboración como el del Proyecto Genoma Humano y su construcción podría costar mil millones o más de dólares al año. Eventualmente se usaría para la enseñanza (todas las universidades de este país podrán dar vida a la anatomía y la fisiología, dice Sastry) y para la investigación farmacéutica. Si tiene simulaciones en las que puede confiar, dice Sastry, puede probar su medicamento en la simulación para comprender todas sus complejas interacciones. DARPA ahora se está preparando para gastar entre $ 80 y $ 100 millones en programas que sembrarían las tecnologías necesarias para hacer de este ser humano digital una realidad virtual.
A medida que la revolución in silico estalla en la comunidad biológica, aquellos que ya han contraído el virus confían en que tarde o temprano todos lo harán, al menos, dice el biólogo Tom Pollard del Instituto Salk de Estudios Biológicos en La Jolla, CA, si quieren entender cómo funciona cualquier biología.
Sin embargo, es menos seguro qué tan rápido dará sus frutos la revolución. El puñado de iniciativas comerciales que venden simulaciones de tejidos, células o procesos patológicos completos creen que sus modelos ya pueden beneficiar a los investigadores farmacéuticos al proporcionarles, al menos, una forma más estructurada de pensar sobre las enfermedades que están atacando. Pero hable con suficientes biólogos convertidos en modeladores o ingenieros convertidos en biólogos y obtendrá estimaciones que van desde una década para una simulación razonable de una célula simple hasta un siglo para una simulación igualmente precisa de un ser humano desde el nivel genético en adelante. arriba.
De vez en cuando, las discusiones sobre el futuro de la biología in silico adquieren un tono similar al de un catch-22: las simulaciones por computadora serán herramientas indispensables para cualquiera que quiera comprender verdaderamente el funcionamiento interno de las células, tejidos y órganos, pero esas simulaciones por computadora están funcionando. quedar paralizado hasta que los investigadores puedan informarles con una mejor comprensión de las células, tejidos y órganos que están estudiando. Hasta entonces, se avanzará a medida que tanto los investigadores como las simulaciones intercambien nuevos datos e hipótesis entre ellos y converjan lentamente en la realidad. Este no es un camino corto hacia la gloria, dice Drew Endy, un ingeniero civil convertido en biólogo del Instituto de Ciencias Moleculares de Berkeley, California. Este es un esfuerzo de décadas.