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La carrera de una mujer para desactivar la bomba de tiempo genética en sus genes
alianza de priones
En 2011, Sonia Vallabh recibió un informe genético que contenía una sentencia de muerte. Pero también contenía un mapa de cómo escapar.
Se enteró de que su cuerpo albergaba una mutación genética, una sola letra incorrecta de ADN en su gen prión, que eventualmente conduciría a una rara condición cerebral llamada insomnio familiar fatal. Su madre había muerto el año anterior y la prueba había revelado que Vallabh también había heredado el defecto.
Por ahora, la decisión de Vallabh y su esposo, Eric Minikel, de tratar de prevenir su enfermedad, una historia de amor prión, el Neoyorquino lo llamó—es bien conocido. Tras el diagnóstico de la bomba de relojería genética, abandonaron sus carreras de derecho e ingeniería y se convirtieron en científicos dedicados a desactivarla. Esperan obtener doctorados la próxima primavera (ver Sonia Vallabh, 35 Innovators Under 35, 2016).
Ahora, después de siete años, creen que han encontrado un tratamiento que puede hacerlo. Se llama droga antisentido, un tipo de molécula de imagen especular que, si llega al cerebro, podría reducir en gran medida la cantidad de proteína priónica. Eso podría potencialmente prevenir la misteriosa reacción en cadena de proteínas mal plegadas que caracterizan las enfermedades priónicas.
Menos proteína, razona Vallabh, y menos posibilidades de que se enferme.
Hace dos semanas, en su blog , Vallabh anunció que ella y Minikel estaban trabajando con un socio comercial, la empresa de biotecnología de California Ionis, que se especializa en compuestos antisentido. Por primera vez, soy optimista sobre una estrategia terapéutica específica, escribió. Es plausible que el antisentido pueda tratar la enfermedad durante nuestra vida.
La carrera de Vallabh para prevenir su propia enfermedad priónica plantea una pregunta sobre la edad genética. Dado un modelo de ADN perfecto de su enfermedad hereditaria, ¿cuál es su probabilidad de detenerla en su vida o en la de alguien a quien ama?
Hay razones para pensar que es más probable que este tipo de posibilidades médicas remotas den en el blanco. Esto se debe a que la secuenciación de genes puede revelar fallas moleculares de manera económica, pero también a que un conjunto de tecnologías prometedoras (antisentido, terapia génica y edición de genes CRISPR) pueden reemplazar genes o silenciarlos, solucionando los problemas genéticos en su origen.
Un primer plano del tejido cerebral afectado por priones, proteínas mal plegadas que son tóxicas para las neuronas. comunes de wikimedia
Además, estos tratamientos emplean el código genético; en realidad están hechos de ADN o ARN. Eso significa que son fundamentalmente modulares y programables. Al menos sobre el papel, ahora es posible tomar cualquier defecto genético y esbozar rápidamente un antídoto.
En realidad, el desarrollo de fármacos es notoriamente complicado. La mayoría de los medicamentos fallan, derribados por sorpresas biológicas y toxicidad inesperada para el cuerpo humano. Pero Vallabh dice que en los primeros y confusos días de su búsqueda, recibió consejos críticos de Eric Lander, el biólogo que dirige el Instituto Broad, donde ella y Minikel ahora estudian y trabajan. Él le dijo que se concentrara en el error genético en sí mismo, cuyo modelo estaba en su diagnóstico.
Tienes que ver lo que tienes en la mano y dejar de mirar, recuerda que le dijo.
Eso significó no esperar para responder importantes incógnitas científicas, como qué hace la proteína priónica en el cuerpo o por qué, cuando se despliega mal, mata las células cerebrales. Hay tantas preguntas interesantes sobre la enfermedad priónica, dice Vallabh, de 34 años. Y esas preguntas seguirán ahí cuando la estemos tratando.
Las enfermedades priónicas son profundamente extrañas porque no son causadas por un virus, sino por una proteína infecciosa. Incluyen la tembladera en ovejas, Kuru (propagada por canibalismo), la enfermedad de Creutzfelt-Jakob y la versión humana de la enfermedad de las vacas locas.
La idea clave sobre el fármaco fue que los ratones diseñados para carecer del gen de la proteína priónica nunca se enferman, incluso cuando los científicos inyectan priones infecciosos en sus cerebros. El concepto biológico de un prión es una proteína que cambia su conformación y que puede moldear más copias. Es autoplantilla. Eso permite que se propague, dice Kurt Giles, investigador del laboratorio de la Universidad de California en San Francisco, donde se descubrieron por primera vez los priones. Eso lleva a la idea de reducir la [proteína]. Cuanto menos haya, menos plantillas obtendrás.
Sin embargo, para las terapias genéticas, existe un problema adicional, que es cómo introducirlas en el cuerpo para que lleguen, por ejemplo, a miles de millones de células cerebrales.
La tecnología antisentido, concebida hace décadas, tuvo su gran avance el año pasado cuando un fármaco desarrollado por Ionis demostró ser asombrosamente eficaz en el tratamiento de un trastorno neurológico infantil, la atrofia muscular espinal.
Para entonces, Vallabh y Minikel habían conocido Ionis y la empresa había accedido a proporcionarles compuestos antisentido dirigidos al gen del prión para probarlos en ratones. Holly Kordasiewicz, directora de neurociencia de Ionis, recuerda la reunión de 2014. Salimos de la habitación diciendo que tenemos que hacer todo lo posible para ayudar a estas personas, dice ella.
La empresa les dio a Vallabh y Minikel una lista de tareas pendientes, que trabajaron rápidamente. Registro de pacientes? Cheque. ¿Estudios de animales? Cheque. ¿Biomarcador para mostrar si un medicamento está funcionando? Esa investigación también está en marcha en un hospital de Boston que estudia los niveles de proteína priónica en el líquido cefalorraquídeo.
Sonia y Eric están haciendo esto sin financiación real, solo tratando de que suceda, dice Jeff Carroll, otro científico paciente (tiene la mutación de la enfermedad de Huntington), quien les presentó a Ionis.
Un problema que no se aborda tan fácilmente es que la enfermedad por priones es asombrosamente rara, rápidamente fatal y rara vez se diagnostica con anticipación. Eso significa que no ha habido un gran clamor por los tratamientos. Tal vez solo 200 personas en los EE. UU. sepan que tienen una bomba de tiempo como Vallabh, dice, y no hay ni un solo fármaco actualmente en pruebas en humanos. Al principio, Ionis les hizo saber a la pareja que la colaboración era estrictamente académica y no una perspectiva comercial.
Pero al eliminar la proteína priónica en su fuente, un tratamiento antisentido podría ayudar con una variedad de condiciones raras relacionadas con ella. El insomnio fatal es cada vez menos común, al igual que los casos de la enfermedad de las vacas locas, pero la suma de estas enfermedades ultra raras juntas las hace, como grupo, un poco menos raras.
Vallabh y Minikel dicen que ahora tienen pruebas de que las moléculas antisentido de Ionis protegen en parte a los ratones de la enfermedad priónica. Los animales que recibieron la droga viven alrededor de un 70 por ciento más.
Kordasiewicz ahora llama al programa un proyecto comercial en Ionis, aunque sigue siendo demasiado pequeño y se encuentra en una etapa inicial para aparecer en la lista de medicamentos en desarrollo de la compañía. Lo que cambió es que los datos se ven lo suficientemente buenos como para pensar que podemos tener un medicamento en cinco años, dice ella.
Vallabh espera que todo pueda ir aún más rápido. El insomnio fatal podría comenzar a aquejarla mañana, o dentro de 30 años. No hay forma de predecirlo. Ella y Minikel acaban de tener su primer hijo. La niña fue concebida a través de FIV, y Vallabh dice que el laboratorio empleó una prueba genética para asegurarles que no sería portadora de la mutación.
Para salvarse, no va a ser suficiente tener una droga. ella necesita conseguirlo antes de ella alguna vez se enferma. Sin embargo, los médicos tienen poca experiencia en la administración de este fármaco genético durante muchos años como forma de prevención.
Descubrir cómo llevar a cabo dicho estudio es el próximo desafío para Vallabh y su esposo. Parece que esperan que la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. permita un ensayo de prevención en pacientes que portan las mutaciones priónicas. Dado que las personas pueden tardar décadas en enfermarse (o no), dicho estudio se basaría en un biomarcador, como si las inyecciones antisentido pueden reducir los niveles de proteína priónica en el líquido cefalorraquídeo.
Vallabh me dijo que se ofrecería voluntaria para tomar la droga. El panorama general, dice, es que nos estamos moviendo mucho más rápido de lo que nadie podría esperar debido a este modelo genético bellamente claro que nos entregaron.