La búsqueda para saber si las mutaciones de nuestro cerebro afectan la salud mental

Durante años, los científicos han tratado de encontrar un gen para enfermedades como la esquizofrenia, el Alzheimer y el autismo. Pero la fuente real podría estar en un rompecabezas genético mucho más complejo.

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• Roxanne Khamsi página de archivo

25 de agosto de 2021

Tony Luong

Cuando Mike McConnell decidió en qué quería dedicar su carrera a trabajar, tenía 29 años, estaba inspirado para comenzar su doctorado y estaba en la ruina. Había aprendido de sus clases de biología que las células inmunitarias del cuerpo reorganizan constantemente su propio ADN: es lo que les permite protegernos al hacer receptores en las formas adecuadas para unirse a los patógenos invasivos. Cuando terminó una maestría en inmunología en Virginia a fines de la década de 1990, se obsesionaba con eso mientras tomaba cervezas con sus compañeros de cuarto. De repente, esta idea hizo clic, recuerda McConnell. Si el reordenamiento genético ayudó al funcionamiento del sistema inmunitario, ¿dónde más podría ocurrir? ¿Qué pasa con el cerebro? ¿No sería estupendo que las neuronas también hicieran algo así? el pensó.

En ese momento, la mayoría de los científicos asumieron que las células del sistema nervioso normal tenían genomas idénticos. Pero McConnell revisó la literatura científica y descubrió que no era el único que seguía el rastro de esta pregunta: un neurocientífico llamado Jeroldo Chun en la Universidad de California, San Diego, ya estaba trabajando en ello. Le escribió a Chun y lo convenció de que lo dejara unirse a su laboratorio en la costa oeste. Solo había un problema: McConnell no podía permitirse el lujo de llegar allí.

Esta historia fue parte de nuestra edición de septiembre de 2021

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Ya era un estudiante graduado hambriento, sin dinero para reparar su Mustang azul marino de 1966, y como la primera persona de su familia en ir a la universidad, no tenía acceso a muchos recursos. No tenía a nadie que fuera a dejar algunos gastos de mudanza en mi regazo o cualquier tipo de cosas por el estilo, explica. Chun le dio $ 1,000 para reparar el automóvil averiado y viajar por todo el país para que pudiera comenzar a probar su hipótesis.

Usando tintes especiales para teñir los cromosomas de las neuronas de embriones de ratón y ratones adultos, McConnell esperaba encontrar que las neuronas habían sufrido el mismo tipo de reordenamiento genético observado en las células inmunitarias, produciendo diversidad en lugar de las copias perfectas que la mayoría de los investigadores habrían esperado. En cambio, sin embargo, siguió encontrando células cerebrales que tenían el número incorrecto de cromosomas.

Mike McConnell ha pasado su carrera aprendiendo sobre el mosaico del cerebro: Nos tomamos en serio esta loca idea.

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Esto fue una sorpresa. Cuando las células se dividen, replican su ADN para sus células hijas. A veces, las copias de los genes se agregan o pierden accidentalmente, lo que, a diferencia de la reorganización dentro de los cromosomas que es beneficiosa para el sistema inmunológico, se pensó que era un error muy dañino. No tenía sentido que las neuronas pudieran sobrevivir a un cambio tan grande en su material genético. Pero McConnell siguió encontrando neuronas aberrantes con cromosomas extra o faltantes. Finalmente tuvo que reconsiderar las suposiciones científicas. Nos tomamos en serio la loca idea, dice. Un becario postdoctoral en el laboratorio llamado Stevens Rehen tenía experiencia en el cultivo de neuronas para el estudio, lo que hizo posible analizar los datos.

Los experimentos del equipo de UCSD, publicados en 2001, mostraron que el sistema nervioso central de los embriones de ratón en desarrollo no contenía copias genéticas perfectas . En cambio, sugirieron los investigadores, alrededor de un tercio de las neuronas de cada embrión de ratón, en promedio, habían perdido un cromosoma o ganado uno extra. El resultado fue lo que se conoce como un mosaico genético. Si bien muchas de esas células no sobrevivieron, algunas llegaron al cerebro de ratones adultos. McConnell, Chun y sus coautores se preguntaron qué podría significar ese mosaico genético. Quizás en los humanos podría ser un factor que contribuya a los trastornos neurológicos, o incluso a una enfermedad psiquiátrica. En cualquier caso, fue una pista temprana de que la noción convencional de células cerebrales genéticamente idénticas estaba equivocada.

En ese momento, los científicos que buscaban comprender la biología de la enfermedad mental buscaban principalmente mutaciones genéticas que habían ocurrido cerca del momento de la concepción y, por lo tanto, se reflejaban en todas las células de una persona. Surgieron pistas tentadoras de que un solo gen podría ser responsable de ciertas condiciones. En 1970, por ejemplo, se descubrió que un adolescente escocés con comportamiento errático tenía una región genética rota, y resultó que sus parientes con enfermedades mentales mostraban la misma anomalía. Se necesitaron tres décadas para aislar el error, que los investigadores llamaron DISC1 (por alteración en la esquizofrenia). A pesar de unos 1000 artículos de investigación publicados, la cuestión de si DISC1, o cualquier otro gen único, está involucrado en la esquizofrenia sigue siendo muy debatida. . Un puñado de otros genes también han sido examinados como posibles culpables, y un estudio de todo el genoma humano apuntó a más de 120 lugares diferentes donde las mutaciones parecían aumentar el riesgo de la enfermedad. Pero después de esta extensa búsqueda de un gen de la esquizofrenia, ningún gen o mutación estudiado hasta ahora parece ejercer una influencia lo suficientemente grande como para ser visto como una causa definitiva, ni siquiera DISC1.

De hecho, los científicos han tenido dificultades en su búsqueda de genes específicos detrás de la mayoría de los trastornos cerebrales, incluidos el autismo y la enfermedad de Alzheimer. A diferencia de los problemas con otras partes de nuestro cuerpo, la gran mayoría de las presentaciones de trastornos cerebrales no están vinculadas a un gen identificable, dice Chun, quien ahora trabaja en el Instituto de Descubrimiento Médico Sanford Burnham Prebys en La Jolla, California.

Pero el estudio de UCSD sugirió un camino diferente. ¿Qué pasaría si no fuera un solo gen defectuoso, o incluso una serie de genes, lo que siempre causa problemas cognitivos? ¿Y si pudieran ser las diferencias genéticas entre las células?

La explicación parecía exagerada, pero más investigadores han comenzado a tomarla en serio. Los científicos ya sabían que los 85 000 millones a 100 000 millones de neuronas en el cerebro funcionan en cierta medida en conjunto, pero lo que quieren saber es si existe un riesgo cuando algunas de esas células pueden estar cantando una melodía genética diferente.

Abandonando el dogma

McConnell, ahora de 51 años, ha pasado la mayor parte de su carrera tratando de responder a esta pregunta. Parece relajado, al principio, con su barba corta de profesor, anteojos cuadrados y un ligero acento de surfista. Pero también hay una intensidad: se parece un poco a una versión más joven de la estrella de Hollywood Liam Neeson, con ojos sombríos y enérgicos y el ceño fruncido. Después de obtener su doctorado, McConnell volvió a hacer las maletas y se mudó a Boston para comenzar un puesto posdoctoral en la Escuela de Medicina de Harvard. Pero estaba inquieto. No le gustaba el clima más frío y deseaba regresar a California y revisar los datos que había encontrado allí sobre las diferencias genéticas en el cerebro. Pensé que el mosaicismo era lo más interesante en lo que podía estar trabajando, recuerda, pasando las puntas de su cabello castaño detrás de las orejas. y un invierno en Boston me hizo extrañar San Diego.

Comenzó a mantener correspondencia con Rusty Gage, un neurocientífico del Instituto Salk de Estudios Biológicos en San Diego. Gage también estaba interesado en la diversidad genética, pero era más conocido por ir en contra de otro dogma científico. La gente había asumido durante mucho tiempo que los adultos nunca producían nuevas neuronas, pero Gage dirigió un grupo que publicó un artículo a fines de la década de 1990 que detallaba la evidencia de células recién nacidas en una región del cerebro llamada hipocampo.

La publicación, que establece la evidencia de lo que se llama neurogénesis adulta, le dio la reputación de ser un inconformista que no temía respaldar ideas provocativas.

No mucho después de que el equipo de UCSD publicara su artículo sobre el mosaicismo en el cerebro, Gage se topó con otro fenómeno que podría explicar cómo surge la diversidad genética en el sistema nervioso.

Ya se sabía que las células tenían trozos de ADN llamados elementos nucleares intercalados largos, o LINE, que saltan alrededor del genoma. Gage y sus colegas demostraron que estos también podrían causar la aparición de mosaicos. En un experimento, los ratones diseñados para transportar elementos de ADN humano conocidos como LINE-1 desarrollaron células genéticamente diversas en sus cerebros como resultado.

Al igual que con su trabajo sobre la neurogénesis, Gage inicialmente encontró escepticismo. La idea de que los LINE, que muchos consideraban ADN basura, podrían causar diversidad genética en las células cerebrales iba en contra de la sabiduría predominante. Sabíamos que íbamos a toparnos con un aserradero, recuerda.

Pero Gage y sus colaboradores siguieron adelante en busca de más pruebas. Después del estudio con roedores, él y sus compañeros de equipo observaron el cerebro humano. Cuatro años más tarde, publicaron un análisis de muestras post mortem, que encontró que Los LINE-1 parecían especialmente activos en los tejidos del cerebro humano .

McConnell había estado manteniendo correspondencia con Gage sobre todo esto, incluida la variación cromosómica que había encontrado en las neuronas de los ratones mientras trabajaba en el laboratorio de Chun. A principios de 2009, obtuvo una beca con Gage en el Instituto Salk. Allí, buscaron evidencia del mismo fenómeno en las neuronas humanas y, después de solo unos años, lo encontraron.

Como parte del experimento, que apareció en Science en 2013, utilizaron una nueva tecnología llamada secuenciación del genoma de una sola célula. La técnica podría aislar y leer el ADN de individual células; hasta entonces, los científicos solo habían podido analizar material genético extraído de muestras de células agrupadas.

Usando muestras de la corteza frontal post mortem de tres individuos sanos, aplicaron el método a docenas de neuronas y establecieron que hasta el 41% de las células tenían copias de genes faltantes o adicionales. Esta variación fue abundante, concluyeron, y contribuyó al mosaico de diferencias genéticas en el cerebro.

En lugar de ser genéticamente uniformes, resulta que nuestros cerebros están plagados de cambios genéticos. Estamos más allá de la historia sobre si ocurre o no, dice Gage. Estos eventos de mosaico están ocurriendo. Esto recuerda mucho a donde estaba con la neurogénesis adulta. Cuando finalmente todos estuvieron de acuerdo en que ocurrió, tuvimos que averiguar qué hizo.

Ampliando la búsqueda

Después de publicar datos de cerebros humanos, McConnell no sintió que quisiera volver a estudiar ratones. Entonces, cuando llegó el momento de establecer su propio laboratorio en la Universidad de Virginia, inmediatamente se dispuso a buscar muestras humanas. Pasé los primeros tres años como profesor asistente tratando de encontrar cerebros, recuerda.

Un par de años después de aterrizar en Virginia, la misión de comprender la constelación de mutaciones en el cerebro recibió un impulso importante. El Instituto Nacional de Salud Mental otorgó 30 millones de dólares a un consorcio que incluía a Gage, McConnell y otros para que pudieran seguir investigando el mosaicismo somático. (Somático, del griego cuerpo, se refiere a las mutaciones que surgen durante la vida de una persona, en lugar de en los espermatozoides o los óvulos de los padres del individuo).

La red contenía grupos de investigación que analizaban los diferentes efectos de los mosaicos genéticos. Gage y McConnell formaban parte de un subconjunto centrado en el vínculo con la enfermedad psiquiátrica. Idearon un plan para buscar diferentes mecanismos para el mosaicismo utilizando el mismo conjunto de muestras de cerebro.

Crucialmente, consiguieron humano muestras Se enviaron biopsias de tejido de cerebros post mortem de personas con esquizofrenia desde un depósito en Baltimore, el Instituto Lieber para el Desarrollo del Cerebro, a cada uno de los tres equipos.

Una porción de cada uno se envió al grupo de Gage en California para que la examinaran en busca de LINE-1 que podrían haber causado la variación genética del mosaico. Otra parte se envió al equipo de McConnell en Virginia para buscar mosaicos genéticos causados ​​por ADN eliminado o duplicado en el genoma.

El tercio restante de cada muestra fue a otro laboratorio, dirigido por John Moran en la Universidad de Michigan en Ann Arbor, que estaba investigando si las células que adquieren pequeños errores en la secuencia de ADN muy temprano en el desarrollo podrían sembrar la formación de grandes regiones cerebrales con el misma mutación.

Hay una lista cada vez mayor de afecciones cerebrales en las que el mosaicismo realmente parece desempeñar un papel. Ha 'alcanzado pruebas de autismo, epilepsia y trastornos de crecimiento excesivo del cerebro', dice McConnell.

Este enero, un gran grupo de científicos, incluidos miembros del consorcio, publicaron un artículo en Nature Neuroscience en el que describen cómo utilizaron el aprendizaje automático. para analizar datos sobre células cerebrales post mortem de varias personas que habían tenido esquizofrenia. Los investigadores sugirieron que los LINE comienzan a mutar activamente el ADN del cerebro al principio del desarrollo fetal y encontraron casos en los que los LINE-1 habían bombardeado al menos dos regiones genéticas vinculadas a trastornos neuropsiquiátricos.

McConnell espera que este tipo de descubrimientos se aceleren. Él dice que las grandes mejoras en la secuenciación genética en los últimos años ahora permiten a los científicos detectar errores de ADN a nivel de células individuales mucho más rápidamente. Hace un par de años, a cuatro miembros del laboratorio del equipo de McConnell les tomaba dos semanas secuenciar individualmente 300 células cerebrales. Hoy en día, un miembro del equipo que trabaja solo puede realizar la secuenciación de una sola célula en 2000 células en tres días. Ha sido un cambio de juego, dice.

Pero encontrar mutaciones no es lo mismo que establecer un vínculo causal entre ellas y la enfermedad. La naturaleza esporádica y variable de las mutaciones en mosaico hace que conectarlas definitivamente con la enfermedad sea una tarea complicada. Sus colegas le han advertido que no persiga molinos de viento en una búsqueda que el mismo McConnell describe como un poco quijotesco.

Aguas inexploradas

La búsqueda para comprender cómo las mutaciones genéticas del mosaico podrían influir en las enfermedades psiquiátricas se remonta mucho más atrás que el trabajo de científicos como McConnell. Señala que hace décadas las personas encontraban anomalías cromosómicas extrañas en enfermedades psiquiátricas, principalmente en extracciones de sangre.

Pero si observa esa historia, verá que aquellos que investigan el papel de los patrones de genes mosaicos en la salud mental han tenido comienzos falsos. Uno de los primeros informes de casos surgió hace décadas: en la primavera de 1959, una mujer de 19 años del sur de Inglaterra comenzó a quitar el papel de las paredes de su habitación recién decorada. Un mes después, quemó toda su ropa y se escapó a la ciudad costera de Brighton. Su comportamiento errático se intensificó al punto que fue internada en un hospital psiquiátrico, donde los médicos le diagnosticaron esquizofrenia. Examinaron su sangre y buscaron los 46 paquetes enrollados de cromosomas dentro de cada célula. Lo que encontraron los sorprendió: alrededor de una quinta parte de sus células carecían de uno de los dos cromosomas X que normalmente llevan las mujeres. Los médicos de la mujer no estaban seguros de si su mosaicismo era un factor en su trastorno psiquiátrico. Hay un puñado de otros casos de mujeres a las que, como a la paciente británica, les faltaba su segunda X en algunas celdas y que también tenían esquizofrenia. Pero el enlace sigue siendo pura especulación.

Si bien aún es demasiado pronto para decir cómo las mutaciones genéticas del mosaico en el cerebro podrían influir en la esquizofrenia, hay una lista creciente de afecciones cerebrales en las que el mosaicismo realmente parece tener un papel. Por ejemplo, un estudio fundamental realizado en 2012 por el genetista de Harvard Christopher Walsh y sus colegas descubrió evidencia de que las mutaciones somáticas eran la causa fundamental de algunas formas de epilepsia.

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Quizás la mayor cantidad de datos sobre mosaicos de genes, y por lo tanto el área de desarrollo más prometedora, se genera a partir de estudios de autismo. Varios grupos de investigación, incluido el de Walsh, han encontrado evidencia de que hasta el 5% de los niños con trastorno del espectro autista tienen una mutación en mosaico potencialmente dañina. Más recientemente, en enero, Walsh, junto con miembros del consorcio como Rusty Gage, publicó un estudio descubriendo evidencia de que ciertos tipos de mutaciones surgen más comúnmente en personas con autismo. Analizaron muestras de cerebro post mortem de 59 personas con autismo y 15 individuos neurotípicos para comparar, y encontraron que los del primer grupo tenían un número inesperadamente alto de mutaciones somáticas en las regiones genéticas llamadas potenciadores. Estas regiones ayudan a estimular la producción de genes, lo que llevó a los investigadores a especular que las mutaciones en mosaico allí podrían elevar el riesgo de que una persona desarrolle autismo.

Y aunque no se cree que las células cerebrales se dividan activamente como las células en otros tejidos, parecen convertirse en un mosaico genético a medida que envejecemos. En 2018, el equipo dirigido por Walsh analizó neuronas extraídas del cerebro de 15 personas de entre cuatro meses y 82 años, así como de nueve personas con trastornos relacionados con el envejecimiento prematuro. Concluyeron que los cambios somáticos en el ADN que crean un mosaico se acumulan lenta pero inexorablemente con la edad en el cerebro humano normal . Un nuevo estudio del grupo de Walsh, aún en revisión por pares, sugiere que mientras las neuronas humanas comienzan con cientos de tales mutaciones en cada genoma, las mutaciones continúan aumentando a un ritmo de hasta 25 por año durante toda la vida. Sobre esta base, él y sus compañeros de equipo calcularon que las neuronas de las personas mayores contienen entre 1500 y 2500 mutaciones por célula. Creemos que esta es una nueva forma clave de ver el envejecimiento y las formas comunes de neurodegeneración como la enfermedad de Alzheimer, dice Walsh.

Científicos británicos que buscan específicamente variantes somáticas en genes asociados con trastornos neurodegenerativos como el Parkinson y el Alzheimer sugieren que el adulto promedio tiene de 100 000 a 1 millón células cerebrales con genes patológicamente mutados . El siguiente paso es comprender si esas mutaciones ejercen una influencia y cómo lo hacen.

Sin embargo, identificar el vínculo entre los mosaicos en el cerebro y diversas afecciones médicas no se trata solo de explicar cómo surgen estas enfermedades. Una de las mayores esperanzas es que podría ayudar a marcar el comienzo de nuevos enfoques terapéuticos. Eso ya está sucediendo con una condición, una forma de epilepsia a menudo intratable conocida como displasia cortical focal. Los cerebros de las personas con este trastorno tienen manchas reveladoras de capas de tejido desorganizado, y los pacientes a veces se someten a cirugía para extirpar estas áreas del cerebro con la esperanza de reducir sus convulsiones.

Un estudio publicado en 2018 por investigadores del Instituto Avanzado de Ciencia y Tecnología de Corea encontró mutaciones en mosaico en estos puntos cerebrales anormales que sobreestimularon ciertas vías de señalización celular. Los medicamentos que frenan esta hiperactividad, llamados inhibidores de mTOR, vale la pena intentarlo , según los científicos.

Creo que en gran parte son aguas desconocidas, dice Orrin Devinsky, quién está liderando una prueba piloto para un medicamento para tratar la displasia cortical focal en el Centro Médico Langone de la Universidad de Nueva York. Hay algunas áreas en las que hemos hecho un progreso real... pero creo que con el campo más grande apenas se ha tocado el suelo.

A punto

Veinte años después de haber comenzado, Mike McConnell sigue tan fascinado como siempre con la cuestión de cómo las mutaciones genéticas adquiridas después de la concepción o el nacimiento pueden moldear nuestro comportamiento. Mi interés realmente se convirtió en: ¿Qué hace que los valores atípicos? dice, con el tono californiano que trajo consigo a la Costa Este. ¿Qué hace que dos gemelos idénticos sean personas totalmente diferentes?

En todo ese tiempo, muchas cosas han cambiado. Está casado y establecido, ha ganado premios de la Academia Nacional de Medicina de EE. UU. y ya no es un estudiante de posgrado desamparado. Recientemente volvió a cambiar de costa y trasladó su laboratorio al Instituto Lieber, que alberga más de 3000 cerebros, uno de los más importantes del mundo. colecciones más grandes .

Y cree que estamos al borde de un gran avance.

Incluso si los vínculos entre las mutaciones y las condiciones mentales no son concluyentes, los científicos en el campo ahora sienten que han acumulado una gran cantidad de datos para demostrar que tener células genéticamente diferentes ciertamente puede influir en nuestra salud. El mosaicismo somático cerebral ha llegado a pruebas de autismo, epilepsia y trastornos de crecimiento excesivo del cerebro, dice McConnell.

Mientras tanto, continúa acumulándose evidencia de que muchas personas tienen cerebros significativamente mosaicos. Un análisis de 2018 sugiere que alrededor de 1 de cada 100 personas tiene diferencia genética del mosaico nocivo que afecta regiones cerebrales considerables. En otras palabras, tienen una sección de células cerebrales que poseen una mutación que no se ve en las células circundantes. Sin embargo, si bien hay evidencia cada vez más sólida de que los patrones de genes mosaicos en el cerebro contribuyen a la epilepsia y el autismo, aún no hay suficientes datos para implicarlos en la esquizofrenia.

McConnell ha mantenido la fe en que el estudio de los cerebros humanos revelará si algún tipo de mutaciones en mosaico también contribuye a esa enfermedad, mutaciones que podrían apuntar hacia nuevos tratamientos. O voy a tener un momento eureka, o esto es algo que sucede y no hay un vínculo claro con la enfermedad, dice. Siempre optimista, espera tener éxito donde otros han fallado clasificando la avalancha de datos genéticos que llegan sobre las células cerebrales que está analizando. Si hay una señal allí, dice, creo que voy a ver un indicio de ello el próximo año.

Roxanne Khamsi es un periodista científico residente en Montreal. Esta historia fue apoyada por una subvención de informes a través de la Beca de Periodismo de Genética y Agencia Humana .

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