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Imitando lo enormemente musculoso
Dispersos por toda la colección de mamíferos hay algunos monstruos supermusculares: vacas de doble musculatura más desgarradas que cualquier culturista; perros de carreras demasiado fornidos para correr; ovejas alabadas por sus nalgas enormemente musculosas; e incluso un pequeño niño alemán, nacido en 2000 con músculos dos veces más grandes que los de un recién nacido normal. Todas estas criaturas hercúleas comparten una cosa: mutaciones naturales en un gen que produce miostatina, una proteína que bloquea el crecimiento del músculo esquelético. Desactive ese gen y listo, resultados espectaculares de crecimiento muscular.
Whippet matón: El perro de la foto es supermuscular debido a mutaciones naturales que silencian ambas versiones del gen de la miostatina. Estos perros, llamados látigos matones, rara vez son campeones de carreras. Sin embargo, los animales con una versión mutada y otra normal del gen son más musculosos que los animales típicos y se encuentran entre los corredores más rápidos de la raza.
En los últimos años, las compañías farmacéuticas se han apresurado a desarrollar formas de imitar las mutaciones del gen de la miostatina con la esperanza de tratar todo, desde la pérdida muscular que acompaña a la distrofia muscular, el cáncer y el envejecimiento hasta la obesidad y otros trastornos metabólicos. Gigantes farmacéuticos Wyeth y Amgen Se espera que publiquen los resultados de los ensayos clínicos de los inhibidores de la miostatina para enfermedades de desgaste muscular en los próximos meses. Una empresa más pequeña, Acceleron Pharma , con sede en Cambridge, MA, dice que su fármaco de acción más amplia podría generar más músculo que los fármacos dirigidos únicamente a la miostatina.
Ha habido un gran interés por la terapéutica humana, dice Se-Jin Lee , biólogo de la Universidad John's Hopkins, en Baltimore. Si pudiera aumentar o mantener la fuerza muscular a medida que las personas envejecen, podría tener un impacto tremendo en la salud y el bienestar.
Lee descubrió hace más de una década que los ratones que carecen de miostatina desarrollaron músculos dos veces más grandes que los de sus contrapartes normales. Pero debido a que los ratones tienen niveles de miostatina de 50 a 80 veces mayores que los de los humanos, algunos científicos han dudado de qué tan bien se traducirán los resultados a los humanos. Nuevos hallazgos publicados en agosto en la revista Más uno sugieren que otras moléculas también actúan en el músculo. Lee descubrió que podía duplicar el crecimiento adicional en ratones que carecen de miostatina, cuadruplicando efectivamente la masa muscular, aumentando los niveles de otra proteína. Eso significa que debe haber otros reguladores que tengan al menos una función tan importante como la miostatina para bloquear el crecimiento muscular, dice Lee.
Músculos poderosos: La imagen muestra la diferencia entre ratones normales (izquierda) y ratones que carecen de miostatina y producen en exceso otra proteína, lo que les da cuatro veces más músculo. Los científicos están desarrollando medicamentos que actúan a través de mecanismos similares para tratar enfermedades que debilitan los músculos.
Crédito: Se-Jin Lee, Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins
El enfoque de Acceleron intenta aprovechar eso. En lugar de diseñar un anticuerpo contra la miostatina en sí, como se está probando en los ensayos de Wyeth, los científicos de Acceleron fusionaron una parte de la molécula receptora que generalmente se une a la miostatina con una etiqueta que permite que el fármaco ACE-031 deambule libremente por todo el cuerpo de manera que que puede absorber miostatina antes de que active la señal para detener el crecimiento muscular. Los estudios en animales muestran que este enfoque estimula el crecimiento muscular de manera más efectiva que simplemente eliminando la miostatina, lo que sugiere que la molécula de fusión también se une a otros agentes que impactan el desarrollo muscular.
Los ratones normales que recibieron el fármaco muestran un aumento del 30 al 60 por ciento en la masa muscular, y los ratones con una versión de distrofia muscular muestran una mayor fuerza de agarre, una medida estándar de la fuerza de los roedores. Los resultados preliminares de los estudios con primates muestran que los animales tratados con el fármaco aumentan de tamaño a tasas similares a las observadas en los roedores. Antes de involucrarme con Acceleron, si alguien me hubiera dicho que podía aumentar la masa muscular hasta en un 60 por ciento en un mes, nunca lo hubiera creído, dice el CEO John Knopf.
Si bien aún no está claro si se observarán tasas similares en humanos, las dosis altas de esteroides anabólicos, que tienen efectos secundarios graves, aumentan la masa muscular en un máximo de 15 a 20 por ciento. Y debido a que la miostatina se encuentra solo en el músculo, eliminarla no parece tener los efectos adversos de los esteroides de acción más amplia.
Acceleron planea comenzar los ensayos de su medicamento para la distrofia muscular, un trastorno genético de pérdida progresiva de músculo que generalmente mata a quienes lo padecen antes de que alcancen los 30 años, a principios de 2008. Seguirán los ensayos de cáncer y ELA.
Los competidores de las grandes farmacéuticas de Acceleron están más adelantados. En 2005, Wyeth, con sede en Madison, Nueva Jersey, inició un ensayo clínico de un anticuerpo contra la miostatina que se une a ella y bloquea su actividad, como tratamiento para dos formas de distrofia muscular. Se esperaba que los resultados se publicaran a fines del año pasado, pero la compañía se negó a comentar sobre el estado actual. Amgen, con sede en Thousand Oaks, CA, está analizando los resultados de un ensayo de seguridad completado recientemente de su propio inhibidor de miostatina. La compañía también está probando un segundo inhibidor como contramedida a los cambios musculares inducidos por los vuelos espaciales. Ratones a bordo del transbordador espacial Esfuerzo en agosto recibieron el fármaco experimental de Amgen para determinar si podía ralentizar la pérdida muscular en microgravedad.
Si bien los ensayos clínicos iniciales se centran en afecciones relativamente raras, como la distrofia muscular, los medicamentos seguros para el desarrollo de músculos tienen un amplio mercado potencial. No existe un agente eficaz para prevenir la pérdida acelerada de músculo asociada con enfermedades, infecciones o dolencias, como cáncer, insuficiencia cardíaca y enfermedad renal y diálisis, dice William Evans , director del Laboratorio de Nutrición, Metabolismo y Ejercicio de la Universidad de Arkansas para Ciencias Médicas. La pérdida de masa muscular está relacionada con una mayor mortalidad en estos pacientes, así como con el nivel de discapacidad de un individuo como resultado del envejecimiento normal. A medida que los tratamientos de enfermedades como el cáncer y la insuficiencia cardíaca se vuelven más efectivos, el problema se vuelve más prominente, dice Evans. Por ejemplo, el tratamiento de pacientes con cáncer con un medicamento para el desarrollo muscular puede permitir a los oncólogos administrar rondas adicionales de quimioterapia.
Además de tratar la atrofia muscular, estos fármacos podrían resultar eficaces en el tratamiento de trastornos metabólicos, como la resistencia a la insulina, que está relacionada con la obesidad y la diabetes. Investigaciones anteriores han demostrado que los ratones obesos inducidos por la dieta que recibieron el fármaco Acceleron mostraron un aumento en la masa muscular magra y redujeron los niveles de glucosa e insulina en ayunas. Dice Evans, creo que estos medicamentos, quizás utilizados en combinación con el ejercicio, podrían tener un gran potencial para revertir la tendencia hacia el aumento de la obesidad y la disminución de la masa muscular.