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¿Ha encontrado finalmente este científico la fuente de la juventud?
Editar el epigenoma, que activa y desactiva nuestros genes, podría ser el elixir de la vida.
8 de agosto de 2019
Carlos Izpisúa Belmonte Christie hay una campana
El ratón negro de la pantalla está tumbado boca abajo, con la espalda encorvada, parpadeando pero por lo demás inmóvil. Sus órganos están fallando. Parece estar a días de la muerte. Tiene progeria, una enfermedad de envejecimiento acelerado, causada por una mutación genética. Solo tiene tres meses.
Estoy en el laboratorio de Juan Carlos Izpisúa Belmonte, un español que trabaja en el Laboratorio de Expresión Génica del Instituto Salk de Estudios Biológicos de San Diego, y que a continuación me muestra algo difícil de creer. Es el mismo ratón, vivo y activo, después de haber sido tratado con una mezcla de reversión de edad. Rejuvenece por completo, me dice Izpisúa Belmonte con una sonrisa pícara. Si miras adentro, obviamente, todos los órganos, todas las células son más jóvenes.
Esta historia fue parte de nuestra edición de septiembre de 2019
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Izpisúa Belmonte, una científica astuta y de voz suave, tiene acceso a un poder inconcebible. Estos ratones, al parecer, han bebido de una fuente de juventud. Izpisúa Belmonte puede rejuvenecer animales envejecidos y moribundos. Puede rebobinar el tiempo. Pero tan rápido como me deja boquiabierto, pone un freno a la emoción. Tan potente fue el tratamiento rejuvenecedor que se usó en los ratones que murieron después de tres o cuatro días debido al mal funcionamiento de las células o desarrollaron tumores que los mataron más tarde. Una sobredosis de juventud, se podría llamar.
La poderosa herramienta que los investigadores aplicaron al ratón se llama reprogramación. Es una forma de restablecer las llamadas marcas epigenéticas del cuerpo: interruptores químicos en una célula que determinan cuáles de sus genes están activados y cuáles están desactivados. Borre estas marcas y una célula puede olvidar si alguna vez fue una célula de piel o de hueso, y volver a un estado embrionario mucho más primitivo. La técnica es utilizada con frecuencia por los laboratorios para fabricar células madre. Pero Izpisúa Belmonte está en la vanguardia de los científicos que quieren aplicar la reprogramación a animales completos y, si pueden controlarla con precisión, a cuerpos humanos.
Izpisúa Belmonte cree que la reprogramación epigenética puede resultar un elixir de la vida que extenderá significativamente la vida humana. La esperanza de vida ha aumentado más del doble en el mundo desarrollado durante los últimos dos siglos. Gracias a las vacunas infantiles, los cinturones de seguridad, etc., más personas que nunca llegan a la vejez natural. Pero hay un límite para el tiempo de vida de una persona, que según Izpisúa Belmonte se debe a que nuestros cuerpos se desgastan a través de la descomposición y el deterioro inevitables. El envejecimiento, escribe, no es más que aberraciones moleculares que ocurren a nivel celular. Es, dice, una guerra contra la entropía que ningún individuo ha ganado jamás.
Creo que el chico que vivirá hasta los 130 ya está con nosotros. Ya ha nacido. Estoy convencido.
Pero cada generación trae nuevas posibilidades, ya que el epigenoma se restablece durante la reproducción cuando se forma un nuevo embrión. La clonación también aprovecha la reprogramación: un ternero clonado de un toro adulto contiene el mismo ADN que el padre, recién actualizado. En ambos casos, la descendencia nace sin las aberraciones acumuladas a las que se refiere Izpisúa Belmonte.
Lo que propone Izpisúa Belmonte es dar un paso más y revertir las aberraciones relacionadas con el envejecimiento sin tener que crear un nuevo individuo. Entre estos se encuentran los cambios en nuestras marcas epigenéticas: grupos químicos llamados histonas y marcas de metilación, que envuelven el ADN de una célula y funcionan como interruptores de encendido/apagado para los genes. La acumulación de estos cambios hace que las células funcionen de manera menos eficiente a medida que envejecemos, y algunos científicos, incluida Izpisúa Belmonte, piensan que podrían ser parte de por qué envejecemos en primer lugar. Si es así, revertir estos cambios epigenéticos a través de la reprogramación puede permitirnos revertir el envejecimiento.
Izpisúa Belmonte advierte que los ajustes epigenéticos no te harán vivir para siempre, pero podrían retrasar tu fecha de vencimiento. Como él lo ve, no hay razón para pensar que no podemos extender la vida humana por otros 30 a 50 años, por lo menos. Yo creo que el pibe que vivirá hasta los 130 ya está con nosotros, dice Izpisúa Belmonte. Ya ha nacido. Estoy convencido.
Un frasco con una solución de tinción utilizada para estudiar tejidos. Christie hemm klok
Factores juveniles
El tratamiento que Izpisúa Belmonte dio a sus ratones se basa en un descubrimiento ganador del Nobel por parte del científico japonés de células madre Shinya Yamanaka. A partir de 2006, Yamanaka demostró cómo agregar solo cuatro proteínas a las células adultas humanas podría reprogramarlas para que se vean y actúen como las de un embrión recién formado. Estas proteínas, llamadas factores de Yamanaka, funcionan limpiando las marcas epigenéticas en una célula, dándole un nuevo comienzo.
Retrocedió en el tiempo, dice Izpisúa Belmonte. Todas las marcas de metilación, esos interruptores epigenéticos, se borran, agrega. Entonces estás comenzando la vida de nuevo. Incluso las células de la piel de los centenarios, según han descubierto los científicos, pueden rebobinarse a un estado primitivo y juvenil. Las células reprogramadas artificialmente se denominan células madre pluripotentes inducidas o IPSC. Al igual que las células madre en los embriones, pueden convertirse en cualquier tipo de célula corporal (piel, hueso, músculo, etc.) si reciben las señales químicas correctas.
Para muchos científicos, el descubrimiento de Yamanaka fue prometedor principalmente como una forma de fabricar tejido de reemplazo para usar en nuevos tipos de tratamientos de trasplante. En Japón, los investigadores comenzaron un esfuerzo para reprogramar las células de una mujer japonesa de unos 80 años con una enfermedad que causa ceguera, la degeneración macular. Pudieron tomar una muestra de sus células, devolverlas a un estado embrionario con los factores de Yamanaka y luego dirigirlas para que se convirtieran en células de la retina. En 2014, la mujer se convirtió en la primera persona en recibir un trasplante de dicho tejido creado en laboratorio. No hizo que su visión fuera más nítida, pero informó que era más brillante y dejó de deteriorarse.
Cuadernos y tubos de centrífuga vacíos de los experimentos de Izpisúa Belmonte. Christie Hemm Klok
Sin embargo, antes de eso, los investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas de España ya habían llevado la tecnología en una nueva dirección cuando estudiaron ratones cuyos genomas albergaban copias adicionales de los factores de Yamanaka. Al encenderlos, demostraron que la reprogramación celular en realidad podría ocurrir dentro del cuerpo de un animal adulto, no solo en un plato de laboratorio.
El experimento sugirió una forma de medicina completamente nueva. Potencialmente podrías rejuvenecer todo el cuerpo de una persona. Pero también subrayó los peligros. Elimina demasiadas marcas de metilación y otras huellas del epigenoma y tus células básicamente pierden su identidad, dice Pradeep Reddy, investigador del personal de Salk que trabajó en estos experimentos con Izpisúa Belmonte. Estás borrando su memoria. Estas pizarras celulares en blanco pueden crecer hasta convertirse en una célula madura y en funcionamiento, o en una que nunca desarrolle la capacidad de realizar su tarea designada. También puede convertirse en una célula cancerosa.
Por eso los ratones que vi en el laboratorio de Izpisúa Belmonte eran propensos a brotar tumores. Demostró que la reprogramación celular efectivamente había ocurrido dentro de sus cuerpos, pero los resultados solían ser fatales.
Izpisúa Belmonte creía que podría haber una manera de dar a los ratones una dosis menos letal de reprogramación. Se inspiró en las salamandras, que pueden regenerar un brazo o una cola. Los investigadores aún tienen que determinar exactamente cómo los anfibios hacen esto, pero una teoría es que sucede a través de un proceso de reinicio epigenético similar a lo que logran los factores de Yamanaka, aunque de alcance más limitado. Con las salamandras, sus células retroceden un poco en el tiempo, dice Izpisúa Belmonte.
¿Se podría hacer lo mismo con un animal entero? ¿Podría rejuvenecerse lo suficiente?
En 2016, el equipo ideó una forma de rebobinar parcialmente las células en ratones con progeria. Modificaron genéticamente a los ratones para producir los factores de Yamanaka en sus cuerpos, tal como lo habían hecho los investigadores españoles; pero esta vez, los ratones producirían esos factores solo cuando se les administrara un antibiótico, doxiciclina.
En el laboratorio de Izpisúa Belmonte, a algunos ratones se les permitió beber agua que contenía doxiciclina de forma continua. En otro experimento, otros lo consiguieron solo dos días de cada siete. Cuando les das... doxiciclina, comienza la expresión de los genes, explica Reddy. En el momento en que lo quitas, la expresión de los genes se detiene. Puedes encenderlo o apagarlo fácilmente.
Los ratones que más bebían, como el que me mostró Izpisúa Belmonte, morían rápidamente. Pero los ratones que bebieron una dosis limitada no desarrollaron tumores. En cambio, se volvieron más fuertes físicamente, sus riñones y bazos funcionaban mejor y sus corazones latían con más fuerza.
En total, los ratones tratados también vivieron un 30 % más que sus compañeros de camada. Ese fue el beneficio, dice Izpisúa Belmonte. No matamos al ratón. No generamos tumores, pero tenemos nuestro rejuvenecimiento.
Izpisúa Belmonte en el trabajo. Christie Hemm Klok
Fuente de la juventud
Cuando Izpisúa Belmonte publicó su informe en la revista Cell, describiendo a los ratones rejuvenecidos, a algunos les pareció que Ponce de León finalmente había descubierto la fuente de la juventud. Creo que el artículo de Izpisúa Belmonte despertó a mucha gente, dice Michael West, director ejecutivo de AgeX, que busca una tecnología similar de reversión del envejecimiento. De repente, todos los líderes en la investigación del envejecimiento dicen: 'Oh, Dios mío, esto podría funcionar en el cuerpo humano'.
Para West, la tecnología ofrece la posibilidad de que los humanos, como las salamandras, puedan regenerar tejidos u órganos dañados. Los humanos también tenemos esa habilidad, cuando nos estamos formando por primera vez, dice. Entonces, si podemos volver a despertar esos caminos... ¡guau!
Para otros, sin embargo, la evidencia del rejuvenecimiento está claramente en su infancia. Jan Vijg, presidente del departamento de genética del Colegio de Medicina Albert Einstein en la ciudad de Nueva York, dice que el envejecimiento consiste en cientos de procesos diferentes para los que es poco probable que haya soluciones simples. Él cree que, teóricamente, la ciencia puede crear procesos que son tan poderosos que podrían anular todos los demás. Pero agrega: No lo sabemos en este momento.
Una duda aún más amplia es si los cambios epigenéticos que Izpisúa Belmonte está revirtiendo en su laboratorio son realmente la causa del envejecimiento o solo una señal del mismo, el equivalente a las arrugas en la piel envejecida. De ser así, el tratamiento de Izpisúa Belmonte podría ser como un alisado de arrugas, un efecto puramente cosmético. No tenemos forma de saber, y realmente no hay evidencia, que diga que la metilación del ADN [está] causando que estas células envejezcan, dice John Greally, otro profesor de Einstein. La noción de que si cambio esas metilaciones del ADN, influiré en el envejecimiento, dice, tiene señales de alerta por todas partes.
Otra pregunta fundamental se cierne sobre los hallazgos de Izpisúa Belmonte: si bien logró rejuvenecer ratones con progeria, no lo ha hecho en animales de edad normal. La progeria es una enfermedad debida a una sola mutación del ADN. El envejecimiento natural es mucho más complejo, dice Vittorio Sebastiano, profesor asistente del Instituto Stanford de Biología de Células Madre y Medicina Regenerativa. ¿Funcionaría la técnica de rejuvenecimiento en animales envejecidos naturalmente y en células humanas? Él dice que la investigación de Izpisúa Belmonte hasta ahora deja esa pregunta crucial sin respuesta.
El equipo de Izpisúa Belmonte está trabajando para responderla. Se están realizando experimentos para rejuvenecer ratones normales. Pero debido a que los ratones normales viven hasta dos años y medio, mientras que los que tienen progeria viven tres meses, la evidencia está tardando más en recopilarse. Y si tenemos que modificar alguna condición experimental, dice Reddy, entonces habrá que repetir todo el ciclo.
Edad de edición
El rejuvenecimiento al por mayor, entonces, todavía está lejos, si es que alguna vez llega. Pero versiones más limitadas, dirigidas a ciertas enfermedades del envejecimiento, podrían estar disponibles dentro de unos años.
Si los factores de Yamanaka son como una escopeta que borra todas las marcas epigenéticas asociadas con el envejecimiento, las técnicas que se están desarrollando ahora en Salk y en otros laboratorios son más como rifles de francotirador. El objetivo es permitir que los investigadores desactiven un gen específico que causa una enfermedad o activen otro gen que pueda aliviarla.
Laboratorio de Izpisúa Belmonte en el Instituto Salk. Christie Hemm Klok
Hsin-Kai Liao y Fumiyuki Hatanaka pasaron cuatro años en el laboratorio de Izpisúa Belmonte adaptando CRISPR-Cas9, el famoso sistema de edición de ADN, para que actuara como una perilla de control de volumen. Mientras que el CRISPR original permite a los investigadores eliminar un gen no deseado, la herramienta adaptada les permite dejar intacto el código genético pero determinar si un gen está activado o desactivado.
El laboratorio probó esta herramienta en ratones con distrofia muscular, que carecen de un gen que es crucial para mantener los músculos. Usando el editor de epigenoma, los investigadores aumentaron la producción de otro gen que puede desempeñar un papel sustituto. Los ratones que trataron obtuvieron mejores resultados en las pruebas de agarre y sus músculos se habían vuelto mucho más grandes, recuerda Liao.
Otro resultado de este tipo provino de más allá del campus de Salk, en la Universidad de California, Irvine. El investigador Marcelo Wood afirma que la activación de un solo gen en ratones viejos mejora su memoria en una prueba con objetos en movimiento. Restauramos la función de la memoria a largo plazo en esos animales, dice Wood, quien publicó los resultados en Nature Communications. Después de que se elimina un solo bloque epigenético, dice Wood, los genes de la memoria, todos se activan. Ahora ese animal codifica perfectamente esa información directamente en la memoria a largo plazo.
Creo que retroceder el reloj es una forma adecuada de explicarlo.
Del mismo modo, los investigadores de la Universidad de Duke han desarrollado una técnica de edición epigenética (aún no probada en animales) para bajar el volumen de un gen implicado en la enfermedad de Parkinson. Otro equipo de Duke redujo los niveles de colesterol en ratones al desactivar un gen que lo regula. El propio laboratorio de Izpisúa Belmonte, además de experimentar con la distrofia muscular, ha trabajado en hacer retroceder los síntomas de la diabetes, la enfermedad renal y la pérdida del cartílago óseo, todo ello con métodos similares.
Es probable que las primeras pruebas en humanos de estas técnicas sucedan en los próximos años. Dos empresas que buscan la tecnología son AgeX y Turn Biotechnologies, una startup cofundada por Sebastiano de Stanford. AgeX, dice West, su CEO, está buscando apuntar a los tejidos del corazón, mientras que Turn, según Sebastiano, comenzará buscando la autorización regulatoria para probar tratamientos para la osteoartritis y la pérdida de masa muscular relacionada con el envejecimiento.
Mientras tanto, GenuCure, una empresa de biotecnología fundada por Ilir Dubova, ex investigadora de Salk, está recaudando fondos para desarrollar una idea para rejuvenecer el cartílago. La compañía tiene un cóctel, dice Dubova, que se inyectará en la cápsula de la rodilla de las personas con osteoartritis, tal vez una o dos veces al año. Tal tratamiento podría reemplazar las costosas cirugías de reemplazo de rodilla.
Después de la inyección, estos… genes que fueron silenciados debido al envejecimiento se activarían, gracias a nuestra brujería, y comenzarían el proceso de rejuvenecimiento del tejido, dice Dubova. Creo que retroceder el reloj es una forma adecuada de explicarlo.
Erika Hayasaki es becaria de Alicia Patterson en periodismo científico y ambiental.