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Gran esperanza para las partículas diminutas
Las nanopartículas que administran dos o más medicamentos simultáneamente pueden reducir significativamente los tumores de cáncer de páncreas y también reducir su propagación, dicen los investigadores del Hospital General de Massachusetts. Tayyaba Hasan , quien también es profesor de dermatología en la Escuela de Medicina de Harvard, dirigió el desarrollo y la prueba de dos nanocélulas. Estas nanocélulas combinan la terapia basada en la luz con moléculas que inhiben el crecimiento de las células cancerosas o de los vasos sanguíneos que las alimentan.
Aunque las partículas solo se han estudiado en ratones hasta ahora, la comunidad de investigadores del cáncer está entusiasmada. El cáncer de páncreas sigue siendo uno de los cánceres más mortíferos y difíciles de tratar; las tasas de mortalidad han cambiado muy poco en los últimos 30 años. Después del diagnóstico, los pacientes tienden a vivir solo seis meses y menos del 5 por ciento sobrevive durante cinco años. En cuanto a la población de pacientes, es muy poco lo que podemos hacer por ellos una vez que encontramos el cáncer, dice Craig Thompson , director del Centro Oncológico Abramson de la Universidad de Pensilvania.
Hasan y dos becarios de investigación en su laboratorio, Prakash Rai y Lei Z. Zheng, presentaron sus resultados iniciales el 17 de noviembre en el Conferencia internacional sobre objetivos moleculares y terapéutica del cáncer , organizado conjuntamente por la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer, el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) de EE. UU. y la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer.
El primer tipo de nanocélula del equipo está diseñado para matar de hambre eficazmente a los tumores cortando su suministro de sangre. Atraparon un fármaco fotosensible llamado verteporfina, que crea radicales de oxígeno tóxicos cuando se exponen a longitudes de onda específicas de luz, dentro de nanopartículas de polímero sólido. Luego, esas nanopartículas se encapsularon en partículas lipídicas junto con bevacizumab, un anticuerpo que inhibe específicamente el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos al bloquear una proteína llamada VEGF. Tanto la verteporfina como el bevacizumab ya están aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. El bevacizumab está aprobado para el tratamiento de cánceres avanzados de colon, mama, pulmón y riñón; es comercializado por Genentech como Avastin. La verteporfina se usa para eliminar los vasos sanguíneos anormales en la degeneración macular en forma húmeda. Se vende como Visudyne por Novartis .
En un ensayo clínico anterior a pequeña escala, la verteporfina sola aumentó la supervivencia media de los pacientes con cáncer de páncreas de seis a nueve meses. Sin embargo, la adición de Avastin no aumentó el tiempo de supervivencia, posiblemente porque Avastin destruyó los vasos sanguíneos del tumor, lo que dificultó que el cáncer llegara al cáncer en cantidad suficiente del fármaco fotosensible.
Por el contrario, cuando las nanocélulas se inyectan por vía intravenosa, administran ambos fármacos directamente al interior de las células cancerosas. Los vasos sanguíneos del tejido normal son impermeables a las nanopartículas, pero los vasos sanguíneos de los tumores tienen más fugas y tienen poros mucho más grandes que permiten el paso de las nanopartículas. Como resultado, las nanopartículas se acumulan dentro de los tumores y entregan más de su carga útil a las células cancerosas que a las células sanas. Las nanocélulas proporcionan una dosis efectiva más alta de fármaco a los tumores, así como menos efectos secundarios porque los investigadores utilizaron una dosis más baja de ambos fármacos de lo habitual.
El equipo implantó células de cáncer de páncreas humano en ratones y permitió que los tumores crecieran. Luego inyectaron a los ratones una sola dosis de nanocélulas y expusieron el tumor a luz de longitud de onda larga. Los ratones que recibieron este único tratamiento mostraron una mayor reducción en el tamaño de su tumor que los ratones tratados con cualquiera de los fármacos solos. Los ratones tratados con las nanocélulas también tenían al menos dos veces menos metástasis en el hígado, los pulmones y los ganglios linfáticos. Inyectar estas cosas como entidades separadas no es tan efectivo como combinarlas en una sola construcción, dice Hasan.
Hasan cree que eso se debe a que las nanocélulas en realidad se fusionan con las células tumorales y entregan el Avastin dentro de la célula, en lugar de solo al exterior. Y aunque el laboratorio de Hasan no ha realizado ningún estudio de toxicidad, espera que la acumulación preferencial de las nanocélulas dentro de los tumores pueda disminuir los efectos secundarios del fármaco, que pueden ser bastante peligrosos. Hasta el 30 por ciento de los pacientes que reciben Avastin sufren efectos secundarios cardiovasculares, que incluyen presión arterial peligrosamente alta, accidente cerebrovascular e insuficiencia cardíaca.
Shiladitya Sengupta , profesor asistente de medicina y ciencias de la salud y tecnología en la Escuela de Medicina de Harvard, considera que los resultados de los experimentos con ratones de Hasan son dramáticos. Él dice, en el contexto del cáncer de páncreas, [los resultados son] sobresalientes, porque no hay terapia.
Sengupta no participó en la investigación de Hasan, pero originó la idea de la administración de fármacos mediante nanocélulas. Revisión de tecnología lo reconoció por esta idea con un premio TR35 2005. Él cofundó Cerulean Pharma comercializar la plataforma de nanoceldas y otros métodos de administración nanofarmacéuticos. Pero un aspecto complicado de la tecnología es que debe optimizarse individualmente para cada nueva combinación de medicamentos, señala.
El equipo de Hasan ya ha desarrollado una segunda nanocélula diseñada para evitar que los cánceres de páncreas desarrollen resistencia a la quimioterapia, un problema muy común. Otros investigadores han identificado dos proteínas, EGFR y MET, como particularmente importantes en el desarrollo y crecimiento del cáncer de páncreas. De hecho, en las líneas de células cancerosas en el laboratorio, cuando los biólogos bloquean el EGFR, las células aumentan su producción de MET y viceversa. Entonces, para controlar mejor los tumores, el equipo de Hasan se propuso apuntar a EGFR y MET simultáneamente, mientras volvía a golpear el tumor con luz para aumentar la efectividad del tratamiento.
Esta segunda nanocélula requería un diseño más sofisticado. Rai comenzó con una pequeña molécula llamada PHA-66572, que inhibe la proteína MET, y la confinó en el mismo tipo de nanopartícula de polímero sólido que se usó en la primera nanocélula. Luego rodeó esas nanopartículas con cetuximab, un anticuerpo que bloquea el EGFR. Finalmente, incorporó Visudyne en una esfera de lípidos que usó para encapsular estas dos capas.
Zheng dice que los tumores se redujeron drásticamente en ratones a los que se les había implantado cánceres de páncreas y luego se les había administrado una sola inyección de nanocélulas seguida de fototerapia. Todavía está midiendo los efectos sobre la metástasis, pero dado que la proteína MET está activa en la mayoría de los cánceres que han hecho metástasis (no solo el cáncer de páncreas), los investigadores son optimistas de que las nanocélulas del factor de crecimiento también reducirán significativamente el número y el tamaño de las metástasis. .
Zheng dice que estos resultados son particularmente alentadores debido a la aparente reducción de la toxicidad de las drogas. Pfizer desarrolló PHA-66572 específicamente para bloquear MET en células cancerosas, pero resultó tan tóxico que la compañía abandonó el medicamento. Por el contrario, Zheng dice que los animales a los que les dio la nanocélula mantuvieron niveles normales de actividad y no bajaron de peso.
Hasan espera que ambas nanocélulas se prueben en pacientes con cáncer de páncreas en unos pocos años. Debido a que Avastin y Visudyne ya están aprobados por la FDA, su nanocélula de dos partes probablemente será la primera probada, probablemente en unos dos años, pero quizás dentro de un año, dice.
El NCI ya está realizando pruebas de toxicología de la nanocélula Avastin-Visudyne como parte de una nueva solicitud de medicamento a la FDA. La nanocélula de factor de crecimiento debería ingresar a la clínica poco después, dice Hasan. La clave es encontrar el mejor inhibidor de MET, y Hasan dice que otros investigadores ya están probando varios candidatos prometedores.