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Fuente genética de la juventud
Al deshabilitar un gen involucrado en una importante vía de señalización bioquímica, los científicos han descubierto una manera de imitar los conocidos beneficios anti-envejecimiento de la restricción calórica, permitiendo que los ratones vivan vidas más largas y saludables. Este hallazgo, publicado hoy en línea en Ciencias , ofrece un objetivo farmacológico prometedor para combatir los numerosos problemas de salud asociados con el envejecimiento.
Máquinas de envejecimiento: Los ratones que carecen de una versión funcional de la proteína S6 quinasa 1, un importante regulador de la respuesta del cuerpo a la disponibilidad de nutrientes, viven vidas más largas y saludables que sus contrapartes normales. El ratón de la izquierda carece de proteína.
Esta investigación señala el camino hacia posibles enfoques farmacológicos para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el envejecimiento en humanos, dice el autor principal Dominic Withers , profesor de diabetes y endocrinología en el University College London.
Realmente define esto como una vía que está afectando el envejecimiento desde la levadura hasta los mamíferos, lo que creo que es bastante sorprendente, dice Matt Kaeberlein , profesor de patología en la Universidad de Washington y coautor de un comentario que acompaña al nuevo estudio.
Se sabe desde hace mucho tiempo que la restricción calórica prolonga la vida útil y reduce la incidencia de enfermedades relacionadas con la edad en una amplia variedad de organismos, desde levaduras y lombrices intestinales hasta roedores y primates. No está claro exactamente cómo una dieta nutricionalmente completa pero radicalmente restringida logra estos beneficios. Pero recientemente, varios estudios han ofrecido evidencia de que una vía de señalización particular, que involucra una proteína llamada diana de rapamicina (TOR), puede desempeñar un papel fundamental. Esta vía actúa como una especie de sensor de alimentos, ayudando a regular la respuesta metabólica del cuerpo a la disponibilidad de nutrientes.
Withers y sus colegas notaron que los ratones jóvenes con una versión discapacitada de la proteína S6 quinasa 1 (S6K1), que es directamente activada por TOR, se parecían mucho a los ratones restringidos en calorías: eran más delgados y tenían mayor sensibilidad a la insulina que los ratones normales. Los investigadores se preguntaron si estos beneficios persistirían hasta la mediana y avanzada edad, y si los ratones vivirían más tiempo.
Para averiguarlo, criaron dos grandes grupos de ratones knockout que carecían de una versión funcional del gen de S6K1. Un grupo vivió sus vidas sin ser molestados, proporcionando una medida de la vida natural del grupo. El otro grupo fue sometido a pruebas exhaustivas de rendimiento cognitivo y motor y salud metabólica.
En ratones hembra, los resultados fueron profundos. Las hembras Knockout vivieron sustancialmente más que sus contrapartes normales. A los 600 días, el equivalente en ratón de la mediana edad humana, sobresalieron en las pruebas de rendimiento motor, superando a los ratones normales en tareas que requerían equilibrio, fuerza y coordinación. También eran más curiosos y aptos para explorar nuevos entornos, lo que sugiere una función cognitiva mejorada. Las medidas fisiológicas también apuntaban a una mejor salud: los ratones knock-out tenían huesos más fuertes, mejor sensibilidad a la insulina y células inmunes más robustas. Si bien los ratones knockout machos no tenían una vida útil prolongada, tenían la misma variedad de beneficios para la salud que las hembras.
Agregamos vida a sus años, así como años a su vida, dice Withers.
Los efectos de inhabilitar el S6K1 fueron similares a los de la restricción calórica, aunque menos pronunciados. Los ratones hembra sin S6K1 vivieron hasta un 20 por ciento más que los ratones normales; el aumento de la longevidad con la restricción calórica puede llegar al 50 por ciento. Eso probablemente significa que eliminar la quinasa S6 no captura todos los efectos de la restricción calórica, dice Withers, pero la gama de beneficios para la salud es similar.
Los hallazgos de Withers siguen los pasos de un estudio publicado en julio que mostró que el fármaco rapamicina, que interfiere con la misma vía inhibiendo TOR, prolonga la vida útil de los ratones. Aunque la rapamicina tuvo un efecto pronunciado sobre la longevidad y la salud, el potencial del fármaco en los seres humanos está limitado por sus potentes efectos inmunosupresores. (La rapamicina ya se usa para prevenir el rechazo de órganos en pacientes trasplantados). Dirigirse directamente a S6K1, sin pasar por alto el TOR, que actúa sobre varias otras proteínas, puede evitar este peligroso efecto secundario.
Hemos evaluado uno de los objetivos de rapamicina posteriores, S6K1, y parece que tenemos muchos de los beneficios sin efectos secundarios importantes, dice Withers.
El nuevo estudio también implicó a la proteína AMPK, un componente de la vía TOR incluso más abajo que S6K1, como un objetivo farmacológico potencial clave. El papel de AMPK es especialmente intrigante porque es activado por metformina, un fármaco ampliamente recetado para tratar la diabetes tipo 2. Withers dice que esto significa que puede ser posible en los próximos años diseñar ensayos clínicos que prueben la capacidad de la metformina para prevenir o tratar enfermedades relacionadas con la edad.
En estudios futuros, Withers y sus colegas esperan comenzar a desentrañar los detalles del vínculo entre la señalización de TOR y el envejecimiento. Basado en el nuevo artículo y otros estudios recientes, es cada vez más claro que lanzar una llave inglesa en la vía TOR puede tener efectos poderosos en el proceso de envejecimiento en una amplia variedad de especies. Y parece probable que la restricción calórica logre sus beneficios en parte aprovechando la vía TOR. Pero aún no es obvio por qué es así.
Se sabe que la vía TOR actúa como una especie de indicador de combustible, detectando la disponibilidad de nutrientes y respondiendo alterando la eficiencia con la que se fabrican las proteínas. Por ejemplo, cuando los alimentos escasean, la vía TOR responde reduciendo la síntesis de proteínas. Una hipótesis, según Kaeberlein, es que si bien la producción de proteínas se reduce en general, un pequeño subconjunto de proteínas en realidad podría estar regulado al alza. Es bastante especulativo, dice, pero identificar las funciones de esas pocas proteínas seleccionadas podría conducir a nuevos conocimientos sobre la forma en que funciona el envejecimiento.