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Fármaco ARNi para el colesterol
La mitad de las personas que toman medicamentos para reducir el colesterol no pueden reducir el LDL, el colesterol malo asociado con un alto riesgo de enfermedad cardíaca, a un nivel aceptable. Ahora, los científicos de Alnylam Pharmaceuticals, en Cambridge, MA, ha descubierto que una sola dosis de un nuevo fármaco reduce el colesterol hasta en un 60 por ciento en roedores y monos, y el efecto dura unas tres semanas. Algún día, el medicamento podría proporcionar otra opción para los pacientes que son resistentes a los medicamentos para reducir el colesterol existentes debido a factores genéticos, o también podría usarse en combinación con los medicamentos para reducir el colesterol existentes para aumentar su eficacia.
Disparando al mensajero: Pequeñas moléculas de ARN interferente, o ARNip (que se muestra aquí en naranja), primero se desenrollan dentro de una célula y forman un complejo con una proteína (que se muestra como un óvalo azul). Luego, el complejo se une al ARN mensajero del gen objetivo (que se muestra en púrpura). El ARNm se degrada, interrumpiendo la síntesis de proteínas codificadas por el gen.
El fármaco emplea un enfoque conocido como interferencia de ARN, un principio que se está estudiando para desarrollar fármacos para muchas enfermedades, incluido el cáncer. Con esta técnica, los científicos crean moléculas de ARN cortas que se unen al ARN mensajero en la célula, provocando su autodestrucción. Eso interrumpe el proceso de transcripción de genes y, por lo tanto, la síntesis de las proteínas codificadas por el gen. El nuevo fármaco de Alnylam se dirige a una enzima llamada PCSK9, que anteriormente se demostró que afecta los niveles de colesterol LDL y el riesgo de enfermedad cardíaca.
PCSK9 es un objetivo de drogas candente, dice Kevin Fitzgerald, director de investigación de Alnylam. Pero es difícil encontrar moléculas pequeñas que bloqueen la enzima directamente porque no hay un lugar obvio para que esas moléculas se unan. Los hallazgos de la compañía demuestran que bloquear la producción de PCSK9 con interferencia de ARN funciona en primates no humanos y que es efectivo en una sola dosis, dice el coautor del estudio. Jay Horton , profesor de medicina interna en UT Southwestern que se enfoca en enfermedades digestivas y hepáticas. El estudio aparece en línea en el procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias ( PNAS ) .
Investigaciones anteriores han demostrado que PCSK9 juega un papel importante en la determinación de los niveles de colesterol LDL en la sangre. Los ratones que carecen del gen PCSK9 tienen niveles más bajos de colesterol, y las personas con una forma ineficaz del gen PCSK9 tienen niveles más bajos de LDL y un riesgo dramáticamente menor de enfermedad cardíaca.
PCSK9 se une a los receptores de LDL en la superficie de las células del hígado y hace que esos receptores se descompongan. Debido a que los receptores de LDL barren el colesterol de la sangre, el objetivo es mantener su número alto. Quiere más receptores de LDL, por lo que bloquear PCSK9 es algo bueno, dice Horton.
Pero las estatinas, que se recetan comúnmente para reducir el colesterol, tienden a desencadenar un aumento en la actividad de PCSK9, dice Henrik Ørum , vicepresidente y director científico de Santaris Pharma , una empresa de Hørsholm, Dinamarca, que también está desarrollando fármacos de interferencia de ARN para reducir el colesterol. Ørum dice que un medicamento que derriba a PCSK9 podría usarse en combinación con una estatina para aumentar el efecto reductor del colesterol.
Para el PNAS En el estudio, los investigadores de Alnylam diseñaron moléculas cortas de ARN de doble cadena para silenciar el gen de PCSK9 en roedores, monos y humanos. Empaquetaron las moléculas en nanopartículas a base de lípidos desarrolladas por un ingeniero biomédico. Robert Langer y su grupo en el MIT. Las nanopartículas protegen las moléculas en el torrente sanguíneo y las acompañan a las células del hígado.
Inyectar el fármaco en ratones y ratas redujo el colesterol total hasta en un 60 por ciento, y en los monos, una sola dosis redujo el colesterol LDL entre un 50 y un 60 por ciento. La reducción duró unas tres semanas. Aunque la importancia de PCSK9 quedó clara a partir de estudios genéticos en roedores y humanos, lo que no se sabía era, si se redujera de forma aguda el nivel de PCSK9, cuánto tardaría en bajar el colesterol, dice Fitzgerald. La respuesta fue, si lo derriba hoy, entonces su colesterol bajará mañana.
Todavía no está claro qué tan bien un fármaco basado en la interferencia de ARN que requiere inyecciones podría competir con los medicamentos existentes para reducir el colesterol. La Administración de Alimentos y Medicamentos aún no ha aprobado dichos medicamentos, aunque varios se encuentran en ensayos clínicos. Si bien ha habido algunas preocupaciones de seguridad con las terapias basadas en ARN, los científicos de Alnylam dicen que no vieron efectos secundarios inaceptables en los animales que recibieron el tratamiento para reducir el colesterol, y las personas que naturalmente carecen de PCSK9 parecen saludables.