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Fabricación de dopamina en el cerebro con terapia génica
Los pacientes de Parkinson que toman el fármaco levodopa, o L-Dopa, inevitablemente se sienten decepcionados. Al principio, durante un período de luna de miel, sus síntomas (que incluyen temblores y problemas de equilibrio) se controlan. Pero con el tiempo, la droga se vuelve menos efectiva. También pueden necesitar dosis ultra altas, y algunos comienzan a pasar horas al día en un estado de parálisis casi congelada.
Una empresa de biotecnología llamada Voyager Therapeutics ahora cree que puede extender los efectos de la L-Dopa mediante el uso de un enfoque sorprendente: la terapia génica. La compañía, con sede en Cambridge, Massachusetts, está probando la idea en pacientes con Parkinson que aceptaron someterse a una cirugía cerebral y una inyección de ADN nuevo.
Ilustración de Sergio Membrillas
El Parkinson ocurre cuando las neuronas productoras de dopamina en el cerebro comienzan a morir, causando síntomas de movimiento que afectaron al campeón de boxeo Muhammad Ali y al actor Michael J. Fox, cuya fundación benéfica ayudó a financiar el desarrollo del tratamiento experimental de la Voyager.
No se comprende bien la causa del Parkinson, pero sí la razón por la que desaparece el efecto del fármaco. Es porque el cerebro también comienza a perder una enzima conocida como L-aminoácido descarboxilasa aromática, o AADC, que se necesita para convertir la L-Dopa en dopamina.
La estrategia de Voyager, que ha comenzado a probar en pacientes en un pequeño estudio, es inyectar virus que portan el gen para AADC en el cerebro, un enfoque que cree que puede hacer retroceder el reloj para que la L-Dopa comience a funcionar nuevamente en pacientes con Parkinson avanzado como lo hizo en sus periodos de luna de miel.
Los videos de pacientes antes y después de tomar L-Dopa dejan en claro por qué querrían que el medicamento funcionara en una dosis más baja. En el estado 'apagado', las personas se mueven en cámara lenta. Tocarse la nariz requiere un esfuerzo. En un estado 'encendido', cuando la droga está funcionando, están temblorosos, pero no tan gravemente discapacitados.
Al principio les va bien, pero luego responden de manera muy errática a la L-Dopa, dice Krystof Bankiewicz, científico de la Universidad de California que ideó el plan de terapia génica y es cofundador de Voyager. Esta prueba es para restaurar la enzima y permitir que se despierten, o estén 'activadas', durante un período de tiempo más largo.
Krystof Bankiewicz, cofundador de Voyager Therapeutics, comenzó a trabajar en el uso de la terapia génica para el Parkinson hace 30 años.
Voyager se formó en 2013 y luego se hizo pública, recaudando alrededor de $ 86 millones. La compañía es parte de una ola de biotecnologías que han logrado recaudar dinero para la terapia génica, una tecnología que está comenzando a dar sus frutos: después de tres décadas de investigación, algunos productos están llegando al mercado.
A diferencia de los estudios de medicamentos convencionales, los que involucran terapia génica a menudo vienen con expectativas muy altas de que el tratamiento funcionará. Eso es porque corrige errores de ADN para los cuales se conocen las consecuencias biológicas exactas. Genzyme, una unidad del fabricante europeo de medicamentos Sanofi, pagó a Voyager 65 millones de dólares y prometió cientos de millones más para vender cualquier tratamiento que desarrolle en Europa y Asia.
Estamos trabajando con 60 años de farmacología de la dopamina, dice Steven Paul, director ejecutivo de Voyager y ex ejecutivo del gigante farmacéutico Eli Lilly. Si podemos llevar el gen al tejido correcto en el momento correcto, sería sorprendente que no funcionara.
Pero esos son grandes condicionantes. De hecho, el concepto de la terapia génica para el Parkinson data de 1986, cuando Bankiewicz determinó por primera vez que la falta de AADC era la razón por la que la L-Dopa dejaba de funcionar. Pensó que la terapia génica podría ser una forma de solucionarlo, pero no fue hasta 20 años después que pudo probar la idea en 10 pacientes, en un estudio realizado por la UCSF.
En ese ensayo, dice Bankiewicz, la entrega de genes no fue tan exitosa como se esperaba. No se actualizaron suficientes células cerebrales con la nueva información genética, que les es transportada por virus inyectados en el cerebro. Los pacientes parecían mejorar, pero no mucho.
Aunque el tratamiento no funcionó según lo planeado, ese estudio inicial destacó una ventaja que tiene el enfoque de la Voyager sobre los demás. Es posible etiquetar AADC con un marcador químico, de modo que los médicos puedan ver cómo funciona dentro de los cerebros de los pacientes. De hecho, la producción en curso de la enzima productora de dopamina todavía es visible en los cerebros de los pacientes de UCSF varios años después.
Es posible etiquetar AADC con un marcador químico, de modo que los médicos puedan ver cómo funciona dentro de los cerebros de los pacientes.
En algunos estudios anteriores de terapia génica, por el contrario, los médicos tuvieron que esperar hasta que los pacientes murieran para saber si el tratamiento se había administrado correctamente. Este es un tratamiento único, dice Paul. Y anatómicamente, nos dice si lo tenemos en el lugar correcto.
Un nuevo ensayo en curso, este realizado por Voyager, está diseñado para obtener niveles mucho más altos de ADN en los cerebros de los pacientes con la esperanza de lograr mejores resultados. Para hacer eso, Bankiewicz desarrolló un sistema para inyectar las partículas virales cargadas de genes a través de tubos presurizados mientras el paciente yace dentro de un escáner de resonancia magnética. De esa manera, el cirujano puede ver el putamen, la región del cerebro donde debe terminar el ADN, y asegurarse de que esté cubierto por el tratamiento.
Hay otras terapias génicas para la enfermedad de Parkinson planificadas o en fase de prueba. Un ensayo desarrollado en los Institutos Nacionales de Salud busca agregar un factor de crecimiento y regenerar células. Una empresa europea, Oxford BioMedica, está tratando de reemplazar la dopamina.
En total, a partir de este año, había 48 ensayos clínicos en curso de reemplazo de genes o células en el cerebro y el sistema nervioso, según la Alianza para la Medicina Regenerativa, un grupo comercial. El sistema nervioso es el cuarto objetivo más común para este estilo de tratamiento experimental, después del cáncer, las enfermedades cardíacas y las infecciones.
El personal de Voyager está entusiasmado con un participante del estudio al que llaman paciente número 6, a quien han estado siguiendo durante varios meses, desde que recibió el tratamiento. Antes de la terapia génica, tomaba una dosis alta de L-Dopa, pero aun así pasaba seis horas al día en un estado de inactividad. Ahora solo descansa dos horas al día y toma menos droga.
Ese paciente recibió la dosis más alta de ADN hasta ahora, cubriendo el área cerebral más grande. Eso es parte de lo que hace que la Voyager piense que las dosis más altas deberían resultar efectivas. Creo que el fracaso anterior de los ensayos de terapia génica en el Parkinson se debió a una entrega subóptima, dice Bankiewicz.