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Entrega de nanoARN
Una forma experimental y potencialmente poderosa de combatir enfermedades, llamada interferencia de ARN (ARNi), ahora podría estar más cerca de la realidad, ya que los investigadores del MIT y Alnylam, una compañía de biotecnología con sede en Cambridge, MA, han abordado un obstáculo clave para administrar el tratamiento de manera efectiva. a las células objetivo. Los investigadores informan sobre un método para sintetizar rápidamente más de mil moléculas diferentes de tipo lípido y analizarlas por su capacidad para entregar moléculas de ARN cortas a las células. Han demostrado que algunos de estos agentes de administración son 10 veces más efectivos en la administración de ARN que los métodos anteriores.
Jugando los números: Un nuevo método de síntesis hizo posible producir rápidamente más de mil nuevas moléculas similares a los lípidos; Aquí se muestran algunos de los viales que contienen las moléculas. Algunas de las moléculas demostraron ser efectivas para administrar nuevos tratamientos basados en ARN.
El ARNi, que se descubrió por primera vez en 1998, ha atraído una atención considerable como tratamiento potencial para una amplia gama de dolencias, que incluyen cáncer, infecciones virales, enfermedades genéticas e incluso ataques cardíacos. Las hebras cortas de ARN introducidas en el citoplasma de las células bloquean la acción de genes específicos, sin afectar otros mecanismos celulares. Esto les da a los científicos una herramienta precisa para detener la expresión de proteínas específicas asociadas con enfermedades. Quieres apagar solo el gen malo, nada más, dice Robert Langer , profesor de ingeniería química en el MIT que dirigió el trabajo de desarrollo de los nuevos agentes de entrega. La mayoría de los medicamentos tienen efectos secundarios, en parte debido a la falta de este tipo de especificidad. Langer es miembro del consejo asesor científico de Alnylam. El trabajo fue publicado esta semana en Biotecnología de la naturaleza .
Pero desde 2001, cuando se demostró por primera vez el ARNi en mamíferos, solo seis terapias basadas en ARNi han llegado a ensayos clínicos y ninguna ha sido aprobada para su uso. Una cosa importante que frena la terapia de ARNi, dice Langer, es la falta de un mecanismo de administración eficaz. Si se introduce ARN en el torrente sanguíneo, el cuerpo ataca rápidamente al ARN y evita que llegue al citoplasma de las células enfermas. El progreso en la búsqueda de nuevos agentes de administración ha sido un proceso lento y laborioso.
Sin embargo, los investigadores del MIT desarrollaron una forma de fabricar más de mil agentes de administración diferentes en paralelo utilizando un proceso químico simple de un solo paso. Y eso permitió al equipo descubrir rápidamente moléculas de administración efectivas, incluidas varias que sorprendieron a los investigadores. No necesariamente nos hubiéramos sentado y dicho, esta es una estructura que va a funcionar, dice Daniel Anderson, investigador asociado en el Instituto David H. Koch para la Investigación Integrativa del Cáncer en el MIT. Fue solo haciendo y probando más de mil que pudimos llegar a ese lugar.
Los investigadores comenzaron con la observación de que ciertas moléculas de lípidos tenían propiedades que las hacían atractivas para la liberación de ARN. Dado que eran difíciles de sintetizar, el equipo recurrió a moléculas a base de aminas que eran similares en muchos aspectos, pero más fáciles de fabricar. Al combinar moléculas de amino con acrilatos de alquilo y acrilamidas de alquilo, los investigadores pudieron producir más de mil moléculas diferentes de tipo lípido. Estas moléculas tienen propiedades que hacen que se ensamblen en cápsulas a nanoescala llamadas liposomas, que pueden encapsular moléculas de ARN. Luego, los investigadores probaron la capacidad de los liposomas para entregar ARN al citoplasma de las células mediante el uso de un método de detección que desarrollaron que implica bloquear la bioluminiscencia en células modificadas genéticamente.
En pruebas en ratones, los mejores de estos agentes de administración fueron 10 veces más efectivos para administrar ARN para tratar una enfermedad respiratoria, en comparación con los métodos existentes que administran el ARN directamente a los pulmones sin que esté encapsulado. Los investigadores también demostraron que los agentes funcionaron para transportar ARN a través del torrente sanguíneo al hígado y varios tejidos. Es más, las pruebas iniciales en primates arrojaron resultados prometedores. Quizás lo más importante, dice Anderson, es el hecho de que el equipo puede hacer varias variantes de un agente de administración, lo que podría hacer más probable que uno de ellos sobreviva a todas las etapas de los ensayos clínicos.
Los investigadores están trabajando con Alnylam , que moverá los agentes de administración hacia los ensayos clínicos. También continúan clasificando nuevas variantes de las moléculas para encontrar las que funcionen mejor y están probando la efectividad de los agentes de administración para atacar diferentes enfermedades y para administrar diferentes terapias además del ARN.