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Entendiendo el autismo
A finales de la década de 1980, el neurocientífico Mark Bear se propuso estudiar un receptor celular que parecía desempeñar un papel en la creación de conexiones entre las neuronas del cerebro. Estaba interesado en la plasticidad: la formación, el fortalecimiento y el debilitamiento de las conexiones cerebrales que nos permiten aprender cosas y formar nuevos recuerdos. Encontrar curas potenciales para el síndrome de X frágil, un trastorno genético que puede causar autismo, era lo más alejado de su mente. No tenía idea de qué era Fragile X, dice. Ninguna. Pero 20 años después, la investigación de Bear condujo al extraordinario descubrimiento de que apagar el receptor puede revertir los síntomas del X frágil en ratones. Actualmente se están realizando ensayos con fármacos que bloquean el receptor en humanos.
Mark Bear
Fue una recompensa clásica de la investigación básica, dice Bear, profesor de neurociencia en el Instituto Picower de Aprendizaje y Memoria.
Bear terminó estudiando el autismo por casualidad, pero un número creciente de otros científicos del MIT han puesto sus ojos en la enfermedad en los últimos años, ya que han aprendido lo grave y generalizado que es. Hace quince años, se pensaba que el autismo era un trastorno poco común, dice el neurocientífico John Gabrieli, PhD 87. La gente comprende mucho más lo común que es y lo difícil que es.
Aproximadamente uno de cada 110 niños estadounidenses tiene un trastorno del espectro autista, que varía desde dificultades más leves con la comunicación y la interacción social hasta déficits mucho más graves que pueden ir acompañados de retraso mental. Los niños no superan el autismo, pero los síntomas pueden mejorar con el tratamiento, que generalmente incluye una combinación de fisioterapia, terapia del habla y del comportamiento. Los médicos también pueden recetar medicamentos para tratar síntomas específicos.
Bajo el paraguas de la Iniciativa Simons sobre Autismo y Cerebro en el MIT, lanzada en 2009, los investigadores están abordando el autismo en todos los niveles, desde los genes hasta la anatomía del cerebro y el comportamiento. Su trabajo hasta ahora ha producido algunos medicamentos prometedores para el X frágil y para una forma de autismo llamada síndrome de Rett, así como nuevos dispositivos que podrían ayudar a los niños autistas a aprender a sobrellevar mejor la interacción social.
Influencia genética
Los niños con autismo parecen desarrollarse normalmente hasta aproximadamente los dos años, cuando comienzan a perder interés en otras personas, incluidos sus padres. Tienen dificultad para hacer contacto visual, leer las señales sociales e interactuar con los demás, y tienden a mostrar retrasos en la capacidad del lenguaje, comportamientos repetitivos como mecerse y un enfoque obsesivo en el orden y la rutina.
Los investigadores han sabido durante años que el autismo puede tener alguna base genética, y en la última década han identificado docenas de genes que podrían estar involucrados. Muchos de estos genes juegan un papel en el desarrollo de sinapsis, conexiones entre neuronas que les permiten intercambiar información. En los niños autistas, la capacidad del cerebro para generar esas sinapsis parece verse afectada en una etapa temprana de la vida, tal vez incluso antes de que comiencen a aparecer los síntomas del autismo. Los primeros dos o tres años de vida son enormemente importantes para formar conexiones en el cerebro, y aquí es cuando ataca el autismo, dice Mriganka Sur, directora del Departamento de Ciencias Cognitivas y Cerebrales del MIT.
Sur, Bear y otros neurocientíficos moleculares abordan el autismo como un mal funcionamiento de la plasticidad, el fenómeno que permite que el cerebro cambie en respuesta a la experiencia o al entorno. Los trastornos del desarrollo son trastornos de cómo está conectado el cerebro, dice Sur. Por eso el autismo es tan fascinante para mí, porque se relaciona tan directamente con la plasticidad.
Hace unos tres años, Sur comenzó a estudiar el síndrome de Rett, una condición poco común que se vinculó en 1999 a mutaciones en un gen del cromosoma X que codifica una proteína llamada MeCP2. Cuando las neuronas no tienen suficiente MeCP2, que es necesario para la maduración de las células nerviosas, no pueden desarrollar las diminutas proyecciones en forma de rama necesarias para formar sinapsis. El resultado son anomalías cardíacas, convulsiones, problemas graves del habla, tamaño reducido de la cabeza y síntomas típicos del autismo, incluidos los movimientos repetitivos de las manos. La mayoría de los pacientes son mujeres; los niños con la afección generalmente mueren antes o poco después del nacimiento.
Estas son activaciones cerebrales de resonancia magnética funcional en personas típicas (neurotípicas, NT) y pacientes con Asperger (AS) que piensan sobre cómo las palabras que describen rasgos (como amable, inteligente o vago) se aplican a sí mismas y si las palabras son generalmente positivas o negativas. Los sujetos de control involucran un sistema cerebral que se sabe que participa en la autorreflexión de manera más poderosa que las personas con EA. La fila inferior de imágenes cuantifica esta diferencia comparando directamente las activaciones de los participantes de NT y AS. Los colores cálidos en esta imagen indican áreas del cerebro activadas más por las personas con NT autorreflectantes que por los pacientes con EA autorreflectantes.
Dado que el síndrome de Rett es causado por mutaciones en un solo gen, los investigadores esperan curarlo superando los efectos de esa mutación. Sur parece haber encontrado una táctica prometedora: en febrero de 2009, informó que una proteína llamada IGF-1, un factor de crecimiento similar a la insulina que regula el desarrollo de las células nerviosas, estimula las sinapsis para madurar, revirtiendo los síntomas de Rett en ratones bebés. Sur se centró en el IGF-1 como posible tratamiento después de que un trabajo anterior en su laboratorio demostrara que ayuda a promover el crecimiento de la sinapsis. Se espera que los ensayos clínicos comiencen este año en pacientes de 2 a 12 años. Cuanto antes, mejor, dice, pero creemos que el cerebro adolescente e incluso adulto tiene potencial para la recuperación de la función en ciertos trastornos del desarrollo cerebral.
Esos ensayos se unirán a los pocos que ya están en marcha para el posible tratamiento X frágil descubierto por Bear. El X frágil, que causa problemas de aprendizaje y síntomas de autismo, es la causa hereditaria más común de deterioro mental, que afecta aproximadamente a una de cada 8.000 niñas y a uno de cada 4.000 niños.
Los niños con X frágil tienen una mutación en un gen que codifica FMRP (proteína de retraso mental X frágil), una proteína necesaria para el desarrollo normal del cerebro. Un equipo internacional de investigadores descubrió la mutación en 1991, pero no estaban seguros del papel de la proteína faltante en el cerebro. Más tarde esa década, descubrieron que a menudo se asociaba con una molécula que Bear había estado estudiando durante años: el receptor metabotrópico de glutamato 5 (mGluR5).
Bear (entonces profesor en la Universidad de Brown) sabía que mGluR5 estaba involucrado en el fenómeno neurofisiológico conocido como depresión a largo plazo (LTD), una supresión de las sinapsis que es parte del sistema que usa el cerebro para afinar las conexiones debilitándolas o fortaleciéndolas. según sea necesario. Al principio, planteó la hipótesis de que la proteína X frágil era necesaria para LTD: pensó que activar mGLuR5 estimularía la producción de la proteína y sofocaría el crecimiento de sinapsis no deseado. Probó la teoría estudiando ratones modificados genéticamente que no pueden producir FMRP y, por lo tanto, muestran síntomas como los del X frágil, incluida la capacidad de aprendizaje deteriorada, testículos agrandados, hipersensibilidad a los estímulos sensoriales y mayor susceptibilidad a las convulsiones. Para su asombro, los ratones mostraron un LTD exagerado, lo contrario de lo que esperaba.
Los resultados fueron tan extraños que su equipo retrasó la publicación para hacer experimentos una y otra vez, dice Bear, quien llegó al MIT en 2003. Acabamos de tener este resultado huérfano que esencialmente quedó archivado por un tiempo, recuerda. De repente se le ocurrió que tal vez mGluR5 activa el proceso necesario para LTD y FMRP lo restringe, evitando que el desarrollo de la sinapsis se suprima demasiado. Eso llevó a Bear a preguntarse si el bloqueo de mGluR5 podría compensar la escasez de FMRP, restaurando efectivamente el equilibrio en el desarrollo de la sinapsis y revirtiendo Fragile X.
Bear admite estar bastante nervioso la primera vez que fue a una conferencia de investigadores de X frágil para presentar la teoría, en 2000. Francamente, parecía absurdo pensar que se podía corregir un trastorno tan variado como X frágil mediante este mecanismo, dice. Recuerdo que me sentí aliviado cuando no se rieron de mí. Pero en 2007, Bear y sus colegas demostraron que reducir a la mitad el número de receptores metabotrópicos de glutamato en ratones con síntomas de X frágil sí revierte esos síntomas.
Aunque investigaciones como las de Bear y Sur se enfocan en los tipos de autismo causados por defectos de un solo gen, la conclusión es que la disfunción sináptica es bastante común en múltiples formas de autismo, dice Sur. Él espera que los medicamentos que desarrollan los investigadores para atacar problemas genéticos específicos con la señalización cerebral también puedan tratar otras formas de autismo que involucran disfunciones celulares similares.
Viendo el panorama completo
Mientras Bear y Sur juegan con los fundamentos moleculares del autismo, Earl Miller quiere saber cómo las redes cerebrales a gran escala producen el comportamiento autista.
Un síntoma del trastorno es la tendencia a concentrarse en los detalles. Un niño autista puede acostumbrarse a cepillarse los dientes con un cepillo de dientes en particular, pero si el padre llega a casa un día con un cepillo de dientes nuevo y es azul en lugar de rojo, el niño se desmorona, dice Miller, profesor de neurociencia en el Instituto Picower del MIT. .
Esa dificultad para ver el panorama general tiene su origen en la incapacidad de categorizar, dice Miller, cuya investigación se centra en funciones cerebrales de alto nivel, como prestar atención, recordar recuerdos y planificar el logro de objetivos complejos. Para la mayoría de las personas, la categorización requiere poco esfuerzo consciente. Por ejemplo, puede parecer obvio que tanto un caniche como un pitbull son perros. Sin embargo, los pacientes autistas tienen dificultad para percibir que perros de dos razas o cepillos de dientes de dos colores son diferentes ejemplos de lo mismo.
Miller cree que la categorización depende de la relación entre la corteza prefrontal, sede de muchas funciones cerebrales de alto nivel, y los ganglios basales, una región cerebral más primitiva asociada con el control motor, el aprendizaje y algunos procesos de la visión. La información visual, teoriza, fluye desde los ganglios basales hasta la corteza prefrontal, que reúne la información más importante y filtra los detalles innecesarios; todo el proceso está controlado por el influjo de la dopamina, una sustancia química del cerebro. En el autismo, sin embargo, el equilibrio se pierde. Los niveles elevados de dopamina en los ganglios basales parecen estar asociados con mecanismos de aprendizaje anormalmente fuertes allí. El aprendizaje de los detalles abruma la capacidad de la corteza prefrontal para juntarlos en categorías, con el resultado de que los detalles dominan.
Miller ahora está probando esta idea en monos, a los que se les puede enseñar a categorizar objetos. Espera mostrar que los niveles de dopamina son más altos en los ganglios basales antes de que se aprenda la categorización y más altos en la corteza prefrontal después de que se aprenda. Luego planea investigar si la sobreestimulación de los ganglios basales con dopamina afecta la capacidad de los monos para categorizar. La biología tiene que ver con el equilibrio, dice Miller. Si resulta que las personas con autismo tienen un desequilibrio entre el aprendizaje en los ganglios basales y en la corteza prefrontal, por ejemplo, se podría desarrollar un fármaco para restablecer el equilibrio correcto y revertir algunos problemas cognitivos.
Comunicando emociones
Investigaciones como la de Miller probablemente tardarán años en producir tratamientos, pero un equipo del MIT Media Lab está trabajando en proyectos que podrían tener un impacto más inmediato: ayudar a las personas con autismo a controlar los aspectos conductuales del trastorno. A través de la Iniciativa de Autismo y Tecnología de la Comunicación, por ejemplo, Matthew Goodwin, director de investigación clínica en Media Lab, y Rosalind Picard, SM '86, ScD '91, profesora de Media Lab, están encontrando una manera de solucionar la dificultad que enfrentan los niños autistas tienen en reconocer y comunicar sus emociones.
Goodwin, que pasa dos días a la semana en el Groden Center, una escuela para niños autistas en Providence, Rhode Island, dice que un niño que parece tranquilo en un salón de clases puede estar al borde de un arrebato. Un maestro que intente involucrar al niño en una actividad podría desencadenar involuntariamente un comportamiento agresivo que parece provenir de la nada.
Esos arrebatos son a menudo el resultado del estrés causado por nuevas personas o situaciones, transiciones entre situaciones o hipersensibilidad a estímulos que otros podrían no notar, como luces parpadeantes o zumbidos bajos. Los niños autistas tienen este aluvión constante de información sensorial que no pueden entender, dice Goodwin. No pueden decirte: 'Estoy teniendo dificultades para hacer contacto visual en este momento porque puedo ver estas luces parpadeantes'.
Goodwin y Picard están construyendo dispositivos que miden indicadores confiables de la excitación del sistema nervioso, como la temperatura y la sudoración. El último prototipo es una banda para el sudor con dos electrodos que tocan el interior de la muñeca. Una corriente eléctrica suave, imperceptible para el usuario, corre entre los electrodos y atraviesa la piel. Cuando la piel se pone sudorosa, conduce mejor la electricidad y el cambio de voltaje resultante se puede medir y transmitir de forma inalámbrica a una computadora portátil, PDA o teléfono móvil.
Con el tiempo, Goodwin espera construir un indicador portátil como un alfiler que cambie de color en respuesta a esas medidas, revelando si un niño está sobreestimulado o subestimulado. Los maestros y los padres sabrían entonces si el niño necesitaba que lo tranquilizaran (ofrecerle un trago de agua fría es una forma de hacerlo) o que lo estimulara con una actividad enérgica. El dispositivo también podría ayudar a los niños a aprender a reconocer sus propias emociones.
Entender a los demás
La Iniciativa Simons, financiada por Jim Simons '58 y Marilyn Simons, apoya alrededor de una docena de proyectos en el Instituto. Hay muy pocos departamentos de ciencias básicas con tanta gente centrada en el autismo como en el MIT, dice John Gabrieli, cuyo trabajo consiste en obtener imágenes de los cerebros de los pacientes autistas mientras realizan sus tareas. El autismo es un trastorno del desarrollo tan generalizado. Puede hacerlo de muchas formas diferentes.
Gabrieli y la neurocientífica del MIT Rebecca Saxe, PhD ‘03, están estudiando una habilidad cognitiva particular: la capacidad de hacer inferencias sobre el estado mental de otras personas. En la mayoría de los niños, la teoría de la mente se desarrolla alrededor de los cuatro años, pero los niños autistas suelen tener problemas importantes para interpretar los estados mentales de otras personas.
Gabrieli y Saxe han demostrado esto en un estudio de adolescentes con y sin síndrome de Asperger, un trastorno en el extremo leve del espectro del autismo. (Los niños con autismo severo generalmente no pueden manejar el proceso de resonancia magnética, que implica permanecer inmóviles en un tubo grande durante la duración de la exploración). Los investigadores inventaron escenarios morales y pidieron a los sujetos que juzgaran a los personajes involucrados. En una, la persona A le pasa a la persona B un poco de azúcar y B se la pone en su café. Resulta que hay arsénico en el azucarero y B muere.
Todos los que se enfrentan a este escenario están de acuerdo en que si A sabía sobre el arsénico en el azucarero, había hecho algo moralmente incorrecto. Sin embargo, si A pasó el arsénico sin saberlo, los sujetos de control no dicen que A actuó de manera inmoral, pero los pacientes de Asperger sí lo hacen.
Para la mayoría de las personas, las intenciones son más importantes que el resultado, dice Gabrieli. Pero los pacientes de Asperger parecen tener dificultades para separar los dos. Él y Saxe están utilizando imágenes de resonancia magnética funcional para buscar la base neuronal de ese deterioro. (Consulte technologyreview.com/asperger para ver algunas imágenes de muestra). En estudios anteriores, Saxe ha demostrado que la teoría de la mente parece estar asentada en una región del cerebro llamada unión temporoparietal.
El neurocientífico del MIT Tomaso Poggio, mientras tanto, está buscando una nueva forma de clasificar los síntomas del autismo: está programando sistemas de visión por computadora que pueden analizar el comportamiento, ayudando a refinar los diagnósticos y potencialmente permitiendo a los médicos adaptar futuros tratamientos farmacológicos a los pacientes. Poggio, un neurocientífico computacional, dice que se necesitan mejores diagnósticos porque el autismo toma una forma diferente en cada niño. Con las enfermedades mentales, los diagnósticos son muy cualitativos y no muy claros, dice.
El laboratorio de Poggio ha desarrollado un sistema que registra y analiza cuantitativamente los comportamientos en ratones, pero es probable que su adaptación al comportamiento humano lleve varios años. Con un sistema de este tipo, los investigadores podrían recopilar datos de un gran número de pacientes y correlacionar las diferencias en los patrones del habla, la coordinación motora, los movimientos oculares y los tiempos de reacción con mutaciones genéticas específicas.
Puede parecer una gran empresa, pero tales esfuerzos son esenciales para resolver el rompecabezas del autismo, dice Poggio, quien compara la investigación del autismo con la guerra contra el cáncer que declaró el presidente Richard Nixon en 1971.
Al principio, la gente pensó que en unos años se solucionaría. Resultó mucho más complicado, dice. Pero en el proceso, se ha aprendido mucho, no solo sobre el cáncer sino también sobre la biología molecular en general. El intento de desentrañar el autismo podría ser similar, dice: creo que el problema se puede resolver al menos hasta cierto punto, así que creo que tenemos que intentarlo.