Ensayos de drogas y error

En marzo, Harper's revista, normalmente elegante, bohemia, y bien redactada e informada, se volvió loca. La venerable revista publicó un relato de los ensayos clínicos con fármacos que era más funesto (y más fantástico) que el pintado por John le Carré en su novela de 2000. El jardinero constante , donde las compañías farmacéuticas y los gobiernos se confabulan para ocultar la verdad sobre un fármaco experimental.

El Harper's La historia, Fuera de control, de Celia Farber, es un documento extraordinario y recalentado. Farber es un polemista, conocido por promover la hipótesis de Duesberg: el argumento propuesto por el virólogo Peter Duesberg de la Universidad de California, Berkeley, de que el VIH no causa el SIDA. En cambio, como escribe Farber en Harper's Es muy posible que el VIH sea un virus pasajero inofensivo que infecta a un pequeño porcentaje de la población y se transmite principalmente de madre a hijo. Al igual que Duesberg, Farber cree que en Estados Unidos y Europa, los enfermos de sida se han envenenado: muchos casos de sida son consecuencia del uso intensivo de drogas, tanto recreativas (poppers, cocaína, metanfetaminas, etc.) como médicas (AZT, etc.) ). En África, argumenta, el SIDA es una especie de juego de confianza que juegan las compañías farmacéuticas y los gobiernos nacionales: ofrece sin crítica la posición de Duesberg de que el SIDA en África se entiende mejor como un término general para una serie de enfermedades antiguas, anteriormente conocidas con otros nombres. , que… no cuentan con altas tasas de ayuda internacional. Duesberg (y, suponemos, Farber) cree en consecuencia que todo Los medicamentos contra el VIH son simulaciones venenosas promovidas por investigadores, ejecutivos y activistas interesados: si se interrumpieran las terapias tóxicas contra el SIDA, dice [Duesberg], podrían salvarse miles de vidas prácticamente de la noche a la mañana.

Esta historia fue parte de nuestro número de mayo de 2006

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Por supuesto, la evidencia epidemiológica no apoya la hipótesis de Duesberg. La mayoría de los virólogos, y casi todos los investigadores del SIDA, aceptan que el VIH causa el SIDA. Las propias opiniones de Farber sobre los medicamentos contra el VIH y el SIDA parecen políticas, informadas por un conjunto idiosincrásico de aversiones: los activistas del SIDA, las grandes empresas, las drogas farmacéuticas y recreativas, y algo llamado el complejo médico-científico.

El ataque de Farber a lo que ella llama la teoría del VIH del SIDA no es nuevo: ha estado escribiendo con aprobación de Duesberg desde finales de la década de 1980. Lo novedoso de Out of Control es su crítica a un ensayo de un fármaco contra el VIH, llamado HIVNET 012, que tuvo lugar en -Kampala, Uganda, a fines de la década de 1990. Sólo cómo Los ensayos de fármacos en el mundo pobre deben gestionarse es una cuestión real y de gran actualidad. El mismo mes que Harper's Farber desató, Cableado La revista publicó A Nation of Guinea Pigs, una historia de Jennifer Kahn que aborda la subcontratación de ensayos de drogas en India. Las representaciones de investigaciones médicas corruptas o dudosas se han convertido repentinamente en un género mediático, que se basa en la desconfianza popular de los motivos y métodos de las compañías farmacéuticas (una psicología que el escritor científico Jon Cohen ha denominado pharmanoia).

HIVNET 012, financiado por los Institutos Nacionales de Salud, descubrió que un régimen breve y económico de un medicamento llamado nevirapina, una inyección para la madre al comienzo del trabajo de parto y otra para su bebé poco después del nacimiento, podría reducir drásticamente las tasas de madres. -transmisión del virus al niño. Pero los problemas con HIVNET 012 han salido a la luz desde entonces: las auditorías y revisiones han encontrado que el mantenimiento de registros fue descuidado y los investigadores del ensayo no informaron de los eventos adversos. Farber cree que estos fracasos sugieren una conspiración para promover medicamentos tóxicos.

Para desacreditar aún más a HIVNET 012 y apoyar su argumento de que los medicamentos contra el VIH son mortales, Farber también cuenta la historia de Joyce Ann Hafford, una madre embarazada con VIH en Tennessee, que en 2003 participó en otro ensayo de medicamentos llamado PACTG 1022, diseñado para probar medicamentos contra el VIH en mujeres embarazadas. Mientras tomaba nevirapina en combinación con otros medicamentos, y durante más tiempo que los sujetos de HIVNET 012, Hafford desarrolló síntomas terribles, que incluían erupciones cutáneas, náuseas, dolor y dificultad para respirar. Murió poco después de dar a luz, probablemente por la toxicidad de las drogas. Farber afirma que el ensayo no fue ético, que la nevirapina es inaceptablemente peligrosa e inútil, y que Hafford nunca tuvo SIDA, ni nada que esté en la escala diagnóstica del SIDA. Ella insinúa que Hafford probablemente ni siquiera era VIH positivo.

El ensayo clínico en el que se inscribió Joyce Ann Hafford hizo encuentran que la nevirapina tiene una toxicidad mayor de la esperada cuando se usa en combinación con otros medicamentos en un régimen particular. Estos resultados se informaron y publicaron y dieron lugar a una revisión de las pautas de la Administración Federal de Drogas para el uso del medicamento. La muerte de Hafford, en la que la nevirapina fue casi con certeza una de las causas contribuyentes, fue una tragedia. Sin embargo, no se sigue que los riesgos de la nevirapina siempre sean mayores que los beneficios, o que el medicamento nunca sea un buen tratamiento. El VIH es un virus potencialmente mortal y algunos de los tratamientos capaces de contenerlo tienen efectos secundarios peligrosos (como también ocurre con algunos regímenes contra el cáncer, como la quimioterapia). También cabe señalar que la afirmación de Farber de que Hafford no tenía SIDA o no era VIH positivo no está fundamentada.

El trato que Farber da a HIVNET 012 es igualmente arrogante. Ella escribe: Aunque HIVNET fue diseñado para ser un ensayo de fase III aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego, de 1.500 parejas madre / bebé, terminó siendo un ensayo de fase II sin placebo, ni doble ni siquiera simple ciego. de 626 parejas madre / bebé. Ella insinúa que esta degradación en los estándares ocurrió porque los ugandeses fueron corrompidos por la lucrativa promesa de la investigación de medicamentos contra el SIDA y está escandalizada de que los resultados del estudio hayan sido recibidos con entusiasmo. Ella concluye: Con los resultados del estudio ahora publicados en La lanceta , Boehringer [una compañía farmacéutica alemana] ... presionó para que la FDA aprobara la licencia de nevira-pine para su uso en la prevención de la transmisión del VIH durante el embarazo.

Por tanto, por implicación, HIVNET provocó la muerte de Joyce Ann Hafford.

La mayoría de estas afirmaciones son falsas o engañosas. HIVNET 012 era , de hecho, un ensayo de fase III aleatorizado, simple ciego, es decir, un ensayo diseñado principalmente para estudiar la eficacia de un nuevo fármaco (en este caso, nevirapina), donde los pacientes reciben aleatoriamente el nuevo fármaco o el tratamiento estándar para una enfermedad (aquí, AZT). No fue doble ciego, porque los procedimientos de administración de fármacos fueron diferentes en los dos brazos del ensayo; pero mientras que los ensayos de fase III son, idealmente, doble ciego, la FDA no exige absolutamente que lo sean. De manera similar, los placebos, aunque deseables, no son estrictamente necesarios para producir resultados de ensayos científicamente válidos. En el caso de HIVNET 012, los médicos del hospital se resistieron a dar placebos a los pacientes, lo que permitió que el AZT ocupara su lugar con fines de control: querían brindar tratamientos a las personas enfermas.

Pero HIVNET 012 ciertamente tenía fallas; Los propios NIH lo reconocen. Por lo tanto, en 2004, la agencia solicitó una evaluación de los resultados del ensayo al Instituto de Medicina (IOM), un organismo cuasiacadémico independiente que asesora a agencias gubernamentales e investigadores. El IOM concluyó que las conclusiones de HIVNET 012 eran válidas. Estuvo de acuerdo en que los archivos de los investigadores estaban desordenados (en parte porque el hospital de Kampala se inundó durante la investigación) y que algunos eventos adversos no se habían informado (tanto en los pacientes que tomaban nevirapina como en los que tomaban AZT). Pero el IOM determinó que los datos sobre las tasas de infección y supervivencia del VIH indicaban el beneficio del régimen de nevira-pino para los recién nacidos.

En cualquier caso, las fallas de HIVNET 012 no son relevantes. Al menos otros cinco estudios han confirmado la seguridad y los beneficios del fármaco. De hecho, como escribió recientemente un grupo de renombrados expertos en sida, entre ellos Robert Gallo, el codubridor del virus del VIH, en respuesta al artículo de Farber, No se ha registrado ni un solo evento potencialmente mortal relacionado con la nevirapina de corta duración en la madre o el niño en decenas de miles de usos de este tipo en todo el mundo. En última instancia, los argumentos de Farber están sesgados por sus suposiciones. Para alguien que cree que el VIH es benigno, ¿cuál sería una bien ¿Medicamento o ensayo contra el VIH?

Jennifer Kahn Cableado La historia plantea preguntas diferentes y menos fáciles de responder sobre los ensayos clínicos en el mundo pobre. Su relato de los ensayos de drogas en India se entrega a su propio tipo de exceso: afirma que India, el brillante centro de la mano de obra subcontratada, se estaba posicionando en un nuevo papel lucrativo: conejillo de indias para el mundo. Pero el artículo de Kahn es realmente estimulante. Perfila a un médico tranquilo llamado S. P. Kalantri que trabaja en Sevagram, una ciudad en el medio de la India, para preguntar si los ensayos clínicos en el mundo pobre están inevitablemente comprometidos moralmente.

Kalantri explica que él y su hospital están recibiendo un número creciente de solicitudes de compañías farmacéuticas que buscan sitios de prueba para medicamentos en sus líneas de desarrollo. Por un lado, señala, los pacientes empobrecidos que se inscriben en estos ensayos pueden recibir una ganancia inesperada en la atención médica, incluidos exámenes físicos regulares y acceso a medicamentos que pueden ayudarlos. Pero el problema, dice Kalantri, es que los pacientes a menudo son bastante pasivos y tienden a no cuestionar las recomendaciones de sus médicos, lo que dificulta garantizar un consentimiento informado sin coacción. Y, lamentablemente, los medicamentos que se prueban en la India a menudo tienen poca relevancia para los problemas médicos más urgentes de sus destinatarios. Por ejemplo, el hospital de -Kalantri es actualmente parte de un ensayo para determinar si un medicamento llamado Aggrenox puede ayudar a prevenir segundos accidentes cerebrovasculares. Podría decirse que muchas otras terapias potenciales serían más útiles para la gente de Sevagram. E incluso aquellos que son útiles pueden resultar demasiado costosos para ellos.

En A Nation of Guinea Pigs, a Kahn le preocupa que los pagos a hospitales y médicos, que están destinados a cubrir los costos de funcionamiento y supervisión de un ensayo, a veces sirvan como sobornos, fomentando la experimentación humana inadecuada. Ella cuestiona si los juicios en áreas remotas reciben una supervisión adecuada, ya sea por parte del gobierno indio o de instituciones extranjeras. (De hecho, los ensayos farmacéuticos que no reciben fondos del gobierno son supervisados ​​por juntas de revisión institucionales comerciales, que son pagadas por las empresas que se supone que están monitoreando, un conflicto de intereses obvio). Kahn no demuestra una conducta indebida o un escándalo específico. Pero ella explica claramente los incentivos perversos que podría Fomentar el comportamiento poco ético.

Sin embargo, existen argumentos médicos, científicos y económicos muy sólidos para realizar ensayos clínicos en el mundo pobre. Los medicamentos probados pueden estar destinados a la población que los prueba; los ensayos podrían beneficiarse de la diversidad genética; o los ensayos, que suelen ser la parte más cara del proceso de desarrollo de fármacos, pueden resultar más económicos. Dado que los ensayos clínicos será llevarse a cabo en el mundo pobre, ¿cuál sería un mejor sistema?

Los requisitos éticos para la investigación en seres humanos se establecieron mediante acuerdos internacionales como la declaración de Helsinki de 1964. Incluyen varias reglas de sentido común: por ejemplo, los médicos deben considerar la salud y el bienestar de los sujetos por encima de otras consideraciones; cualquier efecto adverso que ocurra durante el curso de un estudio debe ser monitoreado, informado y tratado escrupulosamente; los investigadores deben comunicar plenamente los posibles riesgos y beneficios; y los sujetos no deben ser obligados a participar. Más importante aún, los sujetos de un ensayo deben beneficiarse personalmente de los resultados de la investigación (es decir, no se les debe inducir a participar en un ensayo por razones exclusivamente económicas).

Pero surgen dificultades obvias a la hora de interpretar estos principios y aplicarlos en entornos empobrecidos. Un dilema común es, ¿qué constituye un incentivo excesivo? Si los investigadores pagan el transporte y el almuerzo de sus sujetos, o los reembolsan por perder un día de trabajo, ¿es eso un soborno? ¿Y si ofrecen pagos directos?

El consentimiento informado es particularmente difícil de alcanzar en lugares donde los pacientes no están bien educados y donde la autoridad de los médicos ocupa un lugar preponderante. Los acuerdos de consentimiento informado son documentos largos y burocráticos. Una mejora reciente es complementar los documentos con ayudas visuales y exigir a los pacientes que respondan a un breve cuestionario para asegurarse de que han comprendido realmente la naturaleza y los términos de la transacción. Es importante que los pacientes comprendan que pueden abandonar el ensayo cuando lo deseen y que no serán castigados ni perderán su atención primaria de salud.

Entre las preguntas más desconcertantes está: ¿Quién debe supervisar a las personas que supervisan los ensayos clínicos? En los NIH, donde HIVNET 012 ha proyectado una larga sombra, existe un interés creciente en apoyar el trabajo de los comités de ética locales. Pero los grupos locales a menudo carecen de la capacitación y los recursos para hacer mucho. Un estudio, que aparece en la edición de marzo-abril de IRB: Ética e investigación humana , sugiere que muchos grupos africanos son susceptibles de influencia y tienen experiencia limitada.

Una variedad de iniciativas prometedoras, patrocinadas por organismos internacionales como la Organización Mundial de la Salud (OMS), pueden ayudar a estos grupos a fortalecerse. La OMS está financiando proyectos que enseñan ética y proporcionan infraestructura. Esto suena sensato: las instituciones públicas y privadas estadounidenses y europeas no pueden proporcionar la supervisión necesaria para los ensayos clínicos éticos en el mundo pobre, particularmente cuando están involucradas compañías farmacéuticas estadounidenses y europeas.

Leídos juntos, las piezas de Farber y Kahn, aparentemente tan diferentes, perturban. Si bien la visión maligna de Farber de los ensayos clínicos es obviamente desquiciada, nos recuerda que los ensayos clínicos no están exentos de riesgos para sus sujetos. Kahn dramatiza otro hecho incómodo: que la disparidad económica entre investigadores y sujetos en la investigación humana crea posibilidades de abuso y coerción, posibilidades que realmente no sabemos cómo manejar. Consideradas en combinación, estas realidades pueden no justificar la farmanoia, pero la explican.

Fuera de control
Por Celia Farber
Harper's , Marzo de 2006

Una nación de
Conejillos de indias
Por Jennifer Kahn
Cableado , Marzo de 2006

Amanda Schaffer escribe sobre ciencia y medicina para Slate.

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