211service.com
Encontrar efectos de drogas 'ocultos'
Los investigadores han desarrollado una herramienta de detección para descubrir efectos inesperados que los medicamentos pueden tener en las células vivas. Podría proporcionar una mejor manera de identificar tanto los posibles efectos secundarios como las aplicaciones de nuevos medicamentos, y eliminar la serendipia del proceso de descubrimiento de medicamentos.
Publicado en el número actual de la revista Naturaleza Química Biología , la nueva herramienta combina técnicas modernas de detección química con análisis informáticos. Al usarlo, las compañías farmacéuticas podrían obtener una instantánea temprana de los usos potenciales y los posibles efectos secundarios de medicamentos en particular, dice Stephen Michnick, quien dirige un laboratorio en el Departamento de Bioquímica de la Universidad de Montreal. Michnick, uno de los principales investigadores del proyecto, desarrolló la técnica con John Westwick, presidente y director científico. en Odyssey Thera en San Ramon CA, que se especializa en el uso de técnicas de detección masiva en el descubrimiento de fármacos.
La mayoría de los fármacos actúan interactuando con las proteínas diana para influir en su efecto sobre las vías bioquímicas dentro de las células. Pero debido a que estas vías y sus interacciones son complejas, un fármaco a menudo puede tener efectos secundarios - beneficiosos o tóxicos. Para descubrir estos efectos, los medicamentos de hoy en día generalmente se examinan una proteína objetivo a la vez, dice Graeme Milligan, farmacólogo molecular del Instituto de Ciencias Biomédicas y de la Vida de la Universidad de Glasgow. Aunque funciona, este enfoque puede resultar costoso para la industria farmacéutica. Los efectos potencialmente tóxicos y fuera del objetivo generalmente no se descubren hasta una etapa posterior, dice, después de haber gastado mucho tiempo, dinero y esfuerzo.
En cambio, al perfilar y comparar más de 100 medicamentos conocidos, esta última investigación mostró que muchos medicamentos se pueden agrupar según la forma en que influyen en las células, en lugar de su estructura o las proteínas a las que se dirigen. Usando esta metodología, los investigadores perfilaron el antidepresivo sertralina, por ejemplo, mostrando que su perfil para ciertas vías bioquímicas era similar a muchos medicamentos contra el cáncer, dice Michnick.
La investigación analizó la forma en que los pares individuales de proteínas interactúan en células cultivadas sanas, mediante la introducción de proteínas de ingeniería que se unen a cada par y brillan cada vez que interactúan. Luego, los científicos pudieron utilizar técnicas de detección automatizadas para medir estas interacciones y en qué parte de la célula ocurrieron.
Al comparar las respuestas normales de estos pares de proteínas con las expuestas a un fármaco en particular, construyeron una imagen de cómo ese fármaco influía en las etapas de cada vía bioquímica. Luego, los investigadores utilizaron un modelo informático simple para categorizar los medicamentos de acuerdo con la forma en que influyeron en estas vías. Esto les permitió comparar y, en última instancia, predecir el efecto general que cada uno de estos fármacos existentes tendría en las células. Por ejemplo, se encontró que cuatro medicamentos existentes que actualmente no se usan para tratar el cáncer se agruparon con medicamentos inhibidores del cáncer, lo que sugiere que tienen efectos similares en la inhibición del crecimiento del cáncer, lo que se verificó más tarde.
Aunque las vías utilizadas en este experimento se centraron en las terapias contra el cáncer, es posible detectar otros efectos, dice Michnick. Realizando perfiles de toxinas y fármacos fallidos conocidos, debería ser posible encontrar otros efectos conocidos y desconocidos.
Todo este proceso es muy parecido a crear huellas digitales funcionales de medicamentos, dice Jim Wells, bioquímico del Departamento de Química Farmacéutica de la Universidad de California en San Francisco y presidente de Sunesis Pharmaceuticals. Es más, estas técnicas de análisis computacional se están volviendo cada vez más populares, dice Stephen Muggleton, director del Laboratorio de Bioinformática Computacional del Imperial College de Londres. Aunque los algoritmos informáticos se han utilizado en el descubrimiento de fármacos durante décadas, dice, han sido principalmente técnicas estadísticas. Y más recientemente ha habido un movimiento hacia formas más sofisticadas de enfocarse en interacciones de proteínas específicas.
Michnick está de acuerdo en que su técnica involucra diferentes herramientas existentes. Lo único de este enfoque es que lo estamos haciendo en células vivas, dice. Esto tiene una ventaja sobre las pruebas en proteínas aisladas: es posible identificar no solo la tasa de respuesta, sino dónde podría ocurrir en una célula. Saber si las interacciones ocurren cerca del núcleo o de la membrana celular puede ayudar a aclarar los mecanismos involucrados y, en última instancia, ayudar a mejorar el proceso de descubrimiento de fármacos.