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En el futuro no editaremos genomas, solo imprimiremos nuevos
Por qué rediseñar la humilde levadura podría dar inicio a la próxima revolución industrial. 16 de febrero de 2018
Facultad de Medicina de la Universidad de Nueva York
Al menos desde que los sumerios sedientos comenzaron a elaborar cerveza hace miles de años, Homo sapiens ha tenido una estrecha relación con Saccharomyces cerevisiae , el hongo unicelular más conocido como levadura de cerveza. A través de la fermentación, los humanos pudimos aprovechar una especie microscópica para nuestros propios fines. En estos días, las células de levadura producen etanol e insulina y son el caballo de batalla de los laboratorios de ciencias.
eso no significa S. cerevisiae no se puede mejorar más, al menos no si Jef Boeke se sale con la suya. Boeke, director del Instituto de Genética de Sistemas de Langone Health de la Universidad de Nueva York, dirige un equipo internacional de cientos de personas dedicadas a sintetizar los 12,5 millones de letras genéticas que componen el genoma de las células de levadura.
En la práctica, eso significa reemplazar gradualmente cada cromosoma de levadura (hay 16) con ADN fabricado en sintetizadores químicos del tamaño de una estufa. A medida que avanzan, Boeke y sus colaboradores en casi una docena de instituciones están optimizando el genoma de la levadura y colocando puertas traseras para permitir que los investigadores mezclen sus genes a voluntad. Al final, la levadura sintética, llamada Sc2.0, será totalmente personalizable.
Durante los próximos 10 años, la biología sintética producirá todo tipo de compuestos y materiales con microorganismos, dice Boeke. Esperamos que nuestra levadura juegue un papel importante en eso.
Piense en el proyecto como algo así como el primer automóvil de Henry Ford: construido a mano y, por ahora, único en su tipo. Sin embargo, es posible que un día diseñemos genomas de manera rutinaria en las pantallas de las computadoras. En lugar de diseñar o incluso editar el ADN de un organismo, podría ser más fácil imprimir una copia nueva. Imagine algas de diseño que producen combustible; órganos a prueba de enfermedades; incluso especies extintas resucitadas.
Jef Boeke lidera un esfuerzo para crear levadura con un genoma hecho por el hombre. Facultad de Medicina de la Universidad de Nueva York
Creo que esto podría ser más grande que la revolución espacial o la revolución informática, dice George Church, científico del genoma en la Escuela de Medicina de Harvard.
Los investigadores han sintetizado previamente las instrucciones genéticas que operan virus y bacterias. Pero las células de levadura son eucariotas, lo que significa que confinan sus genomas en un núcleo y los agrupan en cromosomas, tal como lo hacen los humanos. Sus genomas también son mucho más grandes.
Eso es un problema porque sintetizar ADN todavía no es tan barato como leerlo. Ahora se puede secuenciar un genoma humano por $ 1,000, y el costo sigue cayendo. En comparación, para reemplazar cada letra de ADN en la levadura, Boeke tendrá que comprarla por valor de 1,25 millones de dólares. Agregue mano de obra y potencia informática, y el costo total del proyecto, que ya está en marcha desde hace una década, es considerablemente mayor.
Junto con Church, entre otros, Boeke es líder de GP-write, una organización que aboga por la investigación internacional para reducir el costo de diseño, ingeniería y prueba de genomas por un factor de mil durante la próxima década. Tenemos todo tipo de desafíos que enfrentamos como especie en este planeta, y la biología podría tener un gran impacto en ellos, dice. Pero solo si podemos reducir los costos.
De abajo hacia arriba
Un científico llamado Ronald Davis en Stanford sugirió por primera vez la posibilidad de sintetizar el genoma de la levadura en una conferencia en 2004, aunque inicialmente, Boeke no vio el punto. ¿Por qué alguien querría hacer esto? recuerda haber pensado.
Pero a Boeke se le ocurrió la idea de que fabricar un genoma de levadura podría ser la mejor manera de comprender el organismo. Al reemplazar cada parte, puede aprender qué genes son necesarios y sin cuáles el organismo puede vivir. Algunos miembros del equipo llaman a la idea construir para entender.
Es una forma diferente de tratar de entender cómo funcionan los seres vivos, dice Leslie Mitchell, becaria postdoctoral en el laboratorio de la Universidad de Nueva York y una de las principales diseñadoras de la levadura sintética. Aprendemos qué brechas en nuestro conocimiento existen en un enfoque genético de abajo hacia arriba.
Joel Bader, científico informático de Johns Hopkins, se comprometió a desarrollar un software que permitiera a los científicos ver los cromosomas de la levadura en una pantalla y realizar un seguimiento de las versiones a medida que cambiaban, como Google Docs para biología. Y en 2008, para hacer el ADN, Boeke lanzó un curso de pregrado en Hopkins llamado Build a Genome. Los estudiantes aprenderían biología molecular básica a medida que cada uno ensamblara un tramo continuo de 10,000 letras de ADN que se destinarían al proyecto de levadura sintética. Posteriormente, varias instituciones en China se unieron para compartir la carga de trabajo, junto con colaboradores en Gran Bretaña, Australia y Japón.
Asignamos cromosomas a equipos individuales, como asignar un capítulo de un libro, y tienen la libertad de decidir cómo hacerlo, siempre que se base 100 por ciento en lo que diseñamos, dice Patrick Cai, biólogo sintético de la Universidad de Manchester y el coordinador internacional del proyecto de levadura.
Próximos pasos
Boeke y su equipo tardaron ocho años en poder publicar su primer cromosoma de levadura totalmente artificial. Desde entonces, el proyecto se ha acelerado. En marzo pasado, los próximos cinco cromosomas de levadura sintética se describieron en una serie de artículos en Ciencias , y Boeke dice que los 16 cromosomas ahora están hechos al menos en un 80 por ciento. Estos esfuerzos representan la mayor cantidad de material genético jamás sintetizado y luego unido.
Ayuda que el genoma de la levadura haya demostrado ser notablemente resistente a las visiones y revisiones del equipo. Probablemente el titular más importante aquí es que se puede torturar el genoma de muchas maneras diferentes, y la levadura simplemente se ríe, dice Boeke.
George Church de la Universidad de Harvard habla en una reunión de ingenieros del genoma.
Boeke y sus colegas no están simplemente reemplazando el genoma de la levadura natural por uno sintético (solo hacer una copia sería un truco, dice Church). A lo largo del ADN del organismo también han colocado aberturas moleculares, como las rupturas invisibles en los anillos de acero de un mago. Estos les permiten reorganizar los cromosomas de la levadura como una baraja de cartas, como dice Cai. El sistema se conoce como SCRaMbLE, por recombinación cromosómica sintética y modificación por evolución mediada por LoxP.
El resultado es una evolución de alta velocidad impulsada por humanos: millones de nuevas cepas de levadura con diferentes propiedades pueden probarse en el laboratorio para determinar su aptitud y función en aplicaciones como, eventualmente, la medicina y la industria. Mitchell predice que, con el tiempo, Sc2.0 desplazará a toda la levadura común en los laboratorios científicos.
El legado final del proyecto de Boeke podría decidirse por qué genoma se sintetiza a continuación. El grupo de redacción de GP originalmente imaginó que hacer un genoma humano sintético tendría el atractivo de un gran desafío. Algunos bioéticos no estuvieron de acuerdo y criticaron duramente el plan. Boeke enfatiza que el grupo no hará un proyecto destinado a hacer un ser humano con un genoma sintético. Eso significa que no hay gente diseñadora.
Dejando a un lado las consideraciones éticas, sintetizar un genoma humano completo, que es más de 250 veces más grande que el genoma de la levadura, no es práctico con los métodos actuales. El esfuerzo por hacer avanzar la tecnología también carece de financiación. El trabajo de levadura de Boeke ha sido financiado por la Fundación Nacional de Ciencias y por instituciones académicas, incluidos socios en China, pero la iniciativa más grande de escritura de GP no ha atraído un apoyo importante, aparte de una donación inicial de $ 250,000 de la empresa de diseño de computadoras Autodesk. Compare eso con el Proyecto del Genoma Humano, que disfrutó de más de $ 3 mil millones en fondos estadounidenses.
Esta es una revolución en la que no queremos quedarnos atrás, dice Church. Si el gobierno federal y los 50 estados no quieren hacer esto, cosecharemos lo que sembramos. Nos quedaremos atrás.
Mientras tanto, el trabajo continúa, par de bases por par de bases. Entre las portadas de las revistas y las fotografías del equipo, Boeke tiene una cita en la puerta de su oficina, atribuida al genetista Theodosius Dobzhansky: Nada en biología tiene sentido excepto a la luz de la evolución. Cualquiera que sea el gran proyecto que tenga éxito con Sc2.0, tal vez sintetizar el genoma de un ratón o diseñar cerdos para desarrollar órganos seguros para trasplantes humanos, serán cada vez más los humanos los que dirijan esa evolución. Si ese es el caso, Sc2.0 puede terminar siendo el segundo logro más importante en presentar levadura, después de la cerveza.