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El solucionador de problemas
Cáncer. Diabetes. Enfermedad del higado. Si hay un desafío de bioingeniería, Robert Langer, ScD '74, está listo para enfrentarlo. 21 de abril de 2015
Cuando Robert Langer completó su doctorado en ingeniería química en 1974, recibió alrededor de 20 ofertas de compañías petroleras y químicas, incluidas cuatro de Exxon. Muchos de sus compañeros fueron a trabajar en la industria, pero cuando se enfrentó a la posibilidad de una vida profesional dedicada a aumentar la producción de petróleo en una fracción de un por ciento por año, se resistió. No quiero insultar a esas empresas, dice, pero esperaba tener un mayor impacto en la vida de las personas. Después de una prolongada búsqueda de empleo, aceptó un puesto posdoctoral mal remunerado en el Children’s Hospital Boston, en el laboratorio del renombrado cirujano e investigador médico Judah Folkman.
Yo era el único ingeniero en todo el lugar, dice. Dondequiera que miraba, veía problemas médicos para los que podía usar la ingeniería. Ese trabajo se convirtió en colaboraciones de por vida y sentó las bases para enfoques novedosos para la entrega de medicamentos que tratan el cáncer, la diabetes, la enfermedad hepática y muchas otras afecciones. Fue el momento crucial de mi carrera, dice Langer, quien ahora supervisa uno de los laboratorios más grandes del MIT, repleto de más de 150 químicos, biólogos, médicos, ingenieros y emprendedores en ciernes, además de entre 30 y 50 estudiantes adicionales de UROP cada semestre. El profesor del Instituto David H. Koch en el MIT, tiene más de 1,000 patentes emitidas o pendientes en todo el mundo, ha otorgado licencias o sublicencias de tecnología a más de 300 empresas y ha ayudado a fundar más de dos docenas de nuevas empresas tecnológicas.
Para sus colegas, el impacto del trabajo de Langer es claro. Para mí, Bob es el mejor ingeniero químico de nuestro tiempo, dice Mark Davis, profesor de ingeniería química en Caltech. No hay duda de que gracias a Bob, la ingeniería química ahora juega un papel importante en la medicina.
un ingeniero medico
Poco en la vida temprana de Langer habría predicho este estrellato. Nació en Albany, Nueva York, donde su padre era dueño de una licorería. Jugaba baloncesto y béisbol y jugaba con un juego de química en el sótano de sus padres, haciendo que las soluciones cambiaran de color y produciendo caucho. Yo era un niño bastante normal, dice. Tuve problemas para quedarme quieto en la escuela. Pero le gustaban las matemáticas y la ciencia y estudió ingeniería química en Cornell y luego, a nivel de posgrado, en el MIT. De 1971 a 1972, mientras cursaba su doctorado, también trabajó en una escuela alternativa para adolescentes en riesgo, llamada Escuela de Grupo. Estaba mucho más entusiasmado con la escuela que con mi investigación de doctorado, confiesa, y agrega que siempre le ha encantado enseñar por el efecto directo que podría tener en el futuro de los estudiantes.
Pionero en la administración dirigida de fármacos, Robert Langer ha ganado más de 220 premios importantes, incluido el Premio Reina Isabel de Ingeniería de 2015.
Cuando Langer llegó al Children's Hospital, Folkman estaba tratando de aislar compuestos que impidieran el crecimiento de los vasos sanguíneos, lo que se conoce como angiogénesis. La idea era que tales compuestos podrían frustrar los tumores, que requieren un gran suministro de sangre para crecer. Sin embargo, el primer desafío fue identificar los inhibidores de la angiogénesis. Folkman creía que podrían encontrarse en el cartílago, que no contiene vasos sanguíneos. Pero los experimentos con cartílago de conejo, de un pequeño número de animales en el laboratorio, no produjeron suficiente material para la prueba.
Así que le tocó a Langer, el nuevo ingeniero, ayudar a descubrir qué sustancias funcionarían y luego aumentarlas. Encontró una planta empacadora de carne en el sur de Boston donde los mataderos locales enviaban huesos de vaca, y logró adquirir grandes cantidades visitándolas tres veces por semana. Después de llevar los huesos al Hospital de Niños, separó el cartílago y purificó alrededor de cien compuestos. Aún así, no fue fácil determinar si alguno de ellos tendría potencial como medicamento contra el cáncer. Los miembros del laboratorio esperaban probarlos contra tumores en los ojos de conejos, donde el desarrollo de vasos sanguíneos sería evidente. Pero se quedaron atascados en cómo, exactamente, entregar las moléculas. El logro de Langer fue desarrollar polímeros biocompatibles que pudieran implantarse de forma segura en los animales y liberaran gradualmente los compuestos deseados. Esto permitiría a los investigadores evaluar su impacto en las células tumorales a lo largo del tiempo.
En ese momento, la mayoría de los químicos dudaban de que moléculas relativamente grandes como las proteínas se movieran a través de polímeros sólidos, cualquiera que fuera su composición. Pensaron que era como pedirle a la gente que atravesara paredes, dice Langer. Pero lo hizo posible al crear polímeros con pequeños poros interconectados. A medida que la droga tomaba su camino tortuoso y sinuoso a través de estos poros hacia la superficie, él podía controlar la velocidad a la que se liberaba. Esto permitió a Langer y sus colegas probar los efectos sostenidos de los posibles inhibidores de la angiogénesis en el crecimiento de los vasos sanguíneos alrededor de los tumores. Hoy en día, numerosos inhibidores de la angiogénesis están en el mercado, incluidos Avastin, Nexavar y Votrient, y combaten el cáncer al obstaculizar el crecimiento de los vasos sanguíneos, tal como lo predijo Folkman.
Repensar la entrega de medicamentos
En 1984, un neurocirujano llamado Henry Brem, que también había trabajado en el laboratorio de Folkman, se planteó tratar el cáncer de cerebro con la liberación local directa de medicamentos. Pensé que tal vez la razón por la que la quimioterapia fallaba era que no se administraba correctamente al cerebro, dice Brem. Le preguntó a Langer, que se había unido al MIT en 1978 como profesor asistente, sobre su progreso en la liberación controlada de moléculas grandes como los inhibidores de la angiogénesis. Los dos comenzaron a colaborar en un sistema novedoso: una oblea de polímero que podría cargarse con medicamentos e implantarse en el cerebro cerca de los tumores. El desafío clave, dice Langer, era que no querían que esta oblea simplemente se volviera esponjosa y se desmoronara; más bien, querían que se disolviera constantemente como una barra de jabón, liberando su carga terapéutica con el tiempo. El producto al que dio lugar el trabajo de Langer y Brem fue aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos en 1996 y se ha utilizado ampliamente como complemento de la cirugía cerebral para pacientes con glioblastoma, una forma mortal de cáncer cerebral. Históricamente, la neurocirugía consistía en extraer cosas del cuerpo, dice Brem, quien ahora es director de neurocirugía en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins. Pero Bob nos ha permitido cambiar el paradigma, para que también estemos implantando cosas beneficiosas.
El presidente Obama intercambió correos electrónicos sobre líneas de células madre con Langer en 2006; en 2013 le entregó la Medalla Nacional de Tecnología e Innovación.
A principios de la década de 1990, Langer se interesó en las técnicas de fabricación de microchips utilizados en la electrónica. Pensó que estos métodos también podrían usarse para fabricar dispositivos implantables que podrían liberar drogas. (Él bromea diciendo que vio un programa de televisión sobre microelectrónica y pensó, como siempre, que cualquier cosa nueva e interesante debería tener relevancia para la administración de fármacos). Cima, profesor de ciencia e ingeniería de materiales, Langer desarrolló un microchip con diminutos pozos que podían llenarse con un fármaco y luego sellarse con una fina tapa de metal. Una vez que el dispositivo se implantaba en el cuerpo, la tapa se podía quitar por control remoto, lo que permitía liberar lo que había dentro. En 1999, Langer y Cima fundaron MicroCHIPS (ahora llamado Microchips Biotech) para desarrollar la tecnología.
En 2012, ellos publicado los resultados de un pequeño ensayo clínico en el que implantaron microchips cargados con una hormona llamada hormona paratiroidea (PTH) en pacientes con osteoporosis. Durante un período de cuatro meses, usaron el control remoto para liberar la hormona de los microchips en pulsos diarios. Langer y Cima descubrieron que el dispositivo funcionaba tan bien como las inyecciones diarias en el tratamiento de la osteoporosis, no parecía causar inflamación (una preocupación potencial con cualquier dispositivo implantado) y era más fácil de administrar que los medicamentos autoinyectables y, por lo tanto, era más probable que se administrara en absoluto. Ahora están trabajando en un juicio más largo.
Los usos potenciales de los dispositivos electrónicos implantados para administrar tratamientos son casi inimaginablemente amplios. Creamos estas tecnologías centrales y, sinceramente, no sé todas las cosas para las que podrían resultar útiles, dice Langer, quien fue nombrado profesor del Instituto, el honor más alto del MIT, en 2005. Brem dice que puede imaginarse algún día usando microchips. para pacientes con cáncer cerebral. En un escenario, los pacientes podrían recibir dispositivos cargados con quimioterapia durante su cirugía inicial. Luego, en el futuro, si el cáncer recurriera, la droga podría liberarse en el cerebro por control remoto. Esto permitiría un tratamiento local directo sin requerir un procedimiento invasivo adicional, dice Brem. La Fundación Bill y Melinda Gates también se acercó a Langer para crear dispositivos de microchip para liberar anticonceptivos hormonales. Estos chips permanecerían en el cuerpo de las mujeres durante 16 o 17 años, pero podrían encenderse y apagarse de forma inalámbrica. Hasta ahora, dice Langer, su equipo ha creado prototipos pero aún no ha comenzado las pruebas en humanos. Las formas de anticoncepción de acción prolongada, incluidas las versiones que se implantan debajo de la piel, ya están en uso. Pero los productos actuales no se pueden encender y apagar cuando están dentro del cuerpo, y aunque algunos DIU pueden funcionar hasta por 12 años, ninguno de los productos implantados dura más de unos pocos años.
Por supuesto, la perspectiva de implantar un suministro concentrado de hormonas u otras drogas en el cuerpo de una persona para 17 años no está exenta de riesgos. Los médicos pueden desconfiar de usar el dispositivo, pensando que si sucede algo traumático como un accidente automovilístico o ser atropellado por un autobús, podría haber una liberación masiva del compuesto, dice Dennis Ausiello, director del Centro de Evaluación de Tecnología y Salud Continua. en el Hospital General de Massachusetts, quien ha trabajado con Langer en varias juntas asesoras científicas. Pero el sistema está diseñado para liberar compuestos solo en respuesta a una señal eléctrica y Cima señala que su capacitor almacena solo la energía suficiente para abrir un solo depósito. El impacto necesario para abrir físicamente todos los depósitos sería lo suficientemente grande como para causar un trauma masivo, dice. No creo que tu problema sea la droga en ese momento.
Un enfoque nanotecnológico
Actualmente, en el laboratorio de Langer, los estudiantes e investigadores están trabajando en otra forma de administración de fármacos, esta que involucra nanopartículas. Contra una pared, varias licuadoras relucientes hacen girar polímeros líquidos y drogas disueltas. A medida que estos materiales giran, interactúan como el aceite y el vinagre mezclados en un aderezo para ensaladas, creando una emulsión: se forman espontáneamente pequeñas gotas de polímero, una droga atrapada dentro de cada una. Al otro lado del pasillo, otro investigador usa una técnica diferente, trabajando con chips microfluídicos hechos de plástico grabado. Cada uno tiene varios canales, con entradas en un lado y una salida en el otro. Usando una pipeta, el investigador agrega un fármaco acuoso a una entrada y lípidos a otra. A medida que estas sustancias se mueven a lo largo del canal, las crestas y protuberancias en su parte inferior hacen que se mezclen de tal manera que el lípido forma gotitas que encapsulan el fármaco. En ambos enfoques, el objetivo es producir nanopartículas que puedan proteger los compuestos terapéuticos que de otro modo atacaría el sistema inmunitario. (Langer y otros han demostrado que las partículas que contienen ciertas sustancias químicas, como el polietilenglicol, tienen este efecto protector). La modificación de la química superficial de las nanopartículas con proteínas específicas u otras moléculas ayuda a dirigirlas al sitio donde se necesitan.
Sección transversal del polímero de liberación controlada de Langer sin fármaco (arriba), cargado con un fármaco de prueba (centro) y un año después, cuando se ha liberado el fármaco.
El equipo de Langer ha estado trabajando durante muchos años en una variedad de proyectos de nanoencapsulación. En uno, se centraron en los ácidos nucleicos llamados pequeños ARN de interferencia, o siRNA, que pueden detener la producción de proteínas específicas al impedir la traducción del ARN mensajero. Se cree que el enfoque, llamado ARN de interferencia, tiene un gran potencial en medicina, pero las pequeñas moléculas de ARN primero deben atravesar el sistema inmunitario. El equipo de Langer descubrió cómo protegerlos en pequeñas esferas a base de lípidos que podrían evadir un ataque inmunológico. Hoy, la empresa Alnylam (para la cual Langer se ha desempeñado como asesor científico desde su fundación en 2002) está probando la tecnología en ensayos clínicos de última etapa. Entre otras cosas, está investigando si una tecnología relacionada que envía moléculas de siRNA al hígado puede tratar una forma de enfermedad hepática hereditaria.
En otro proyecto, Langer y Omid Farokhzad, ahora en la Escuela de Medicina de Harvard, diseñaron nanopartículas cuyo tamaño, forma y moléculas de superficie les permitieron apuntar a tejidos y células particulares con mayor precisión de lo que había sido posible anteriormente, mientras seguían volando bajo el radar del sistema inmunitario. . En 2007, Langer y Farokhzad cofundaron la empresa Bind Therapeutics, que actualmente está realizando ensayos en humanos para probar cómo las nanopartículas administran fármacos quimioterapéuticos a los tumores.
Más allá del cáncer
El laboratorio de Langer ocupa más de la mitad de un piso en el edificio de siete pisos que alberga el Instituto Koch para la Investigación Integral del Cáncer del MIT. Pero el pequeño ejército de investigadores que trabaja para él (Langer cree que podría ser el laboratorio de bioingeniería más grande del mundo académico) no se limita a pensar solo en el cáncer, y Langer se apresura a enfatizar la relevancia más amplia del trabajo del grupo. He sido un creador de tecnología, más que pensar en una enfermedad específica, dice. En este momento, por ejemplo, su laboratorio está trabajando en varios proyectos relacionados con la diabetes. Los investigadores han intentado durante mucho tiempo trasplantar células pancreáticas productoras de insulina en pacientes con diabetes tipo 1, que destruye las propias células productoras de insulina del cuerpo. Históricamente, sin embargo, el sistema inmunitario ha atacado a las nuevas células, reduciendo rápidamente su beneficio. Si bien la idea de encapsular las células trasplantadas para protegerlas no es nueva, ha resultado ser un desafío en la práctica. Con el apoyo de JDRF (anteriormente llamada Fundación de Investigación de Diabetes Juvenil), Langer y el profesor de ingeniería química del MIT, Daniel Anderson, han desarrollado materiales nuevos y modificados que pueden ser mejores para frustrar un ataque inmunológico. Todavía no hemos publicado mucho al respecto, dice Langer, pero pronto habrá artículos.
En otra parte de su extenso laboratorio, un gran robot ayuda a crear nuevos polímeros a partir de componentes que los investigadores mezclan y combinan. En otra sala, un nutrido grupo de científicos está trabajando con células madre. En una investigación supervisada por Langer y Jeff Karp, miembro de la facultad del Programa de Ciencias y Tecnología de la Salud de Harvard-MIT, esperan crear nuevos sustratos para el cultivo de células madre, investigar cómo las superficies de esos sustratos influyen en el comportamiento de las células y desarrollarse mejor. formas de expandir las poblaciones de células madre, especialmente con células madre intestinales, que Langer dice que los investigadores pueden usar para probar medicamentos potenciales, entre otras aplicaciones. Pregúntele a cualquiera de los investigadores que se apresuran de una habitación a otra o de un banco a otro qué enfermedades podrían ayudar a abordar sus proyectos, y las respuestas van desde el cáncer hasta la diabetes, las enfermedades cardíacas y todas las anteriores. Langer incluso ha atacado problemas cotidianos como el cabello encrespado (es cofundador de Living Proof, que lleva la alta tecnología a los productos de belleza) y desarrolló un recubrimiento para pilas de botón que evitará que se derramen y causen quemaduras si se ingieren accidentalmente.
Abordar grandes problemas
La trayectoria de Langer (una versión de su CV tiene 96 páginas, a espacio simple) y su enorme reputación seguramente inspiran a las legiones de posdoctorados, estudiantes y otros investigadores que gravitan hacia él de todo el mundo. Miembro de la Academia Nacional de Ciencias y la Academia Nacional de Ingeniería, es autor de más de 1300 artículos y ganó una serie de premios, incluida la Medalla Nacional de Ciencias, la Medalla Nacional de Tecnología e Innovación y el Premio Charles Stark Draper. , considerado durante mucho tiempo el equivalente al Premio Nobel para ingenieros. En febrero, agregó el Premio Reina Isabel de Ingeniería, por valor de un millón de libras. Polaris Venture Partners estima que la investigación de su laboratorio ha afectado a más de dos mil millones de personas.
Al mismo tiempo, es famoso por su accesibilidad y responde, a menudo en minutos, a los correos electrónicos de estudiantes, colegas y periodistas. Habiendo impartido numerosos cursos de ingeniería y biotecnología (incluyendo Ingeniería Química Integrada, más conocida como 10.361, que impartió durante 23 años), ahora da conferencias como invitado de dos a cinco veces por semana en las clases de otros profesores y continúa dirigiendo un seminario llamado Aplicaciones Biomédicas de la Ingeniería Química. Y está volublemente orgulloso de sus estudiantes, muchos de los cuales han seguido carreras auspiciosas en la industria y la academia. Todavía no he descubierto cómo funciona su cerebro, pero tiene una capacidad notable para saber lo que están haciendo todos, dice el posdoctorado Mark Tibbitt. Pasará junto a ti en el pasillo y te hará una pregunta específica sobre lo que está pasando en tu trabajo o en tu vida. Es notable para un laboratorio tan grande.
La actitud de Langer, agrega Tibbitt, es que con muchos recursos y un gran grupo de personas de una gran variedad de antecedentes, su laboratorio está en condiciones de decir Encontremos los grandes problemas y abordemos. La clave es darles a esas personas la libertad de explorar. En el caso de Tibbitt y su compañero de postdoctorado Eric Appel, esa libertad los llevó a desarrollar un hidrogel autocurativo compuesto de nanopartículas (desarrolladas en el laboratorio de Langer) que pueden cargarse con fármacos para una liberación controlada; debido a que se recupera del estrés físico, el gel se puede inyectar en diferentes partes del cuerpo, proporcionando un reservorio local desde el cual se pueden liberar los medicamentos de manera controlada. Están buscando aplicaciones para pacientes con degeneración macular (que ahora dependen de inyecciones frecuentes) y aquellos que han tenido ataques cardíacos y podrían beneficiarse de la liberación sostenida de medicamentos cerca del músculo cardíaco afectado.
Con tantas demandas de su tiempo, dice Langer, prioriza el trabajo que cree que se traducirá en beneficios directos para la salud. Es a la vez visionario e implacablemente práctico. Siempre hay un período con las nuevas tecnologías en el que corretean y buscan un problema para resolverlo, dice Cima. Langer, dice, tiene el don de conectar las tecnologías con las verdaderas necesidades médicas.
En la década de 1980, un amigo cercano del laboratorio de Folkman, el cirujano Joseph Jay Vacanti, se acercó a Langer para tratar de crear hígados artificiales para pacientes que necesitaban trasplantes urgentes. Trabajando con Linda Griffith, ahora profesora de ingeniería biológica en el MIT, crearon polímeros biodegradables que podrían sembrarse con células vivas para desarrollar tejido nuevo. Su trabajo ayudó a fundar el campo de la ingeniería de tejidos, que ha llevado a una variedad de aplicaciones médicas, incluida la piel artificial para víctimas de quemaduras y pacientes con heridas diabéticas (aunque todavía no tienen hígados completos).
Me he metido en muchas áreas porque este amigo, postdoctorado o empresa estaba interesado, dice Langer. Cuando responde a personas con un problema médico particular en mente, dice su colega neurocirujano Brem, se le ocurren soluciones en las que nadie más ha pensado. Y, añade, funcionan.