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El sistema inmunitario ofrece una pista importante sobre la esquizofrenia
Al obtener una visión poco común sobre la causa de la esquizofrenia y las posibles formas de tratarla, los científicos de Boston dicen que han identificado una vía bioquímica que contribuye a la enfermedad al alterar las conexiones entre las células cerebrales.
El vínculo entre la esquizofrenia y una proteína llamada componente 4 del complemento, o C4, se estableció minuciosamente al combinar una evaluación genética de más de 65 000 personas con hallazgos de laboratorio en ratones y análisis de 700 muestras de cerebro post mortem. Los investigadores dijeron que creen que la proteína desempeña un papel en la señalización de las conexiones entre las neuronas que deben cortarse o eliminarse a medida que el cerebro se desarrolla después de la infancia.
Esto sugiere un posible modelo para la esquizofrenia que da sentido a una serie de observaciones sobre la enfermedad que antes parecían desconectadas, dice Steven A. McCarroll, director de genética en el Centro Stanley para la Investigación Psiquiátrica del Instituto Broad y autor principal del artículo, que fue publicado hoy por Naturaleza .
Los investigadores llevan a cabo estudios genéticos para rastrear la causa de la esquizofrenia en el Instituto Broad en Cambridge, Massachusetts.
Los científicos se han preguntado durante mucho tiempo por qué la esquizofrenia ataca al final de la adolescencia o al principio de la edad adulta, enviando a individuos que anteriormente funcionaban bien a la psicosis y, a menudo, dejándolos con devastadores déficits cognitivos. Aunque se desconoce la causa de la esquizofrenia, un creciente cuerpo de evidencia ha demostrado que su inicio suele ir acompañado de una pérdida masiva de sinapsis, las conexiones microscópicas entre las células cerebrales.
Tyrone Cannon, profesor de psicología y psiquiatría en la Universidad de Yale que estudia la esquizofrenia y no participó en la investigación, calificó el artículo como un gran paso adelante porque ayuda a vincular los hallazgos de la genética de la esquizofrenia, que son muy complejos, con los hallazgos. sobre cuáles podrían ser los problemas neurales subyacentes de la esquizofrenia.
El trabajo comenzó hace cuatro años, inspirado en artículos que tres consorcios de todo el mundo publicaron en 2009. Estos compararon las diferencias de ADN entre los genomas de personas con esquizofrenia y los genomas de personas sin la enfermedad. Los tres análisis apuntaron a una franja de bienes raíces genéticos que consta de cientos de genes ubicados en el brazo corto del cromosoma 6 y asociados con el sistema inmunológico. Al principio, los genetistas no pudieron discernir ningún patrón real en los datos. Parte de la razón, dice McCarroll, fue que no hubo una o dos diferencias de ADN que por sí solas parecieran estar consistentemente asociadas con un mayor riesgo de contraer la enfermedad.
Después de eliminar todas las explicaciones convencionales, dice McCarroll, su estudiante graduado Aswin Sekar finalmente identificó un posible patrón: muchas de las variaciones del ADN parecían afectar la cantidad de un tipo específico de proteína C4 presente en las sinapsis del cerebro. Y cuanto más C4 estaba presente, mayor era el riesgo de desarrollar esquizofrenia. Hay muchas formas de C4, cada una con un nivel de riesgo diferente, y esa complejidad subyacente fue lo que hizo que esto pareciera un problema tan difícil científicamente, dice McCarroll.
McCarroll dice que ciertas versiones del gen C4 parecen aumentar el riesgo de las personas de desarrollar esquizofrenia entre un 27 y un 50 por ciento.
Pero, ¿cuál es el papel biológico de C4 en el cerebro? La pista del gen habría sido completamente desconcertante, dice McCarroll, si no fuera por el innovador trabajo de 2007 de Beth Stevens, quien hoy dirige un laboratorio en el Hospital de Niños de Boston. El gen C4 participa en lo que se conoce como la cascada del complemento, un proceso mediante el cual el sistema inmunitario marca tumores, virus o células humanas moribundas para su eliminación y remoción. Lo que Stevens, junto con el biólogo de Stanford Ben Barres, descubrió fue que la cascada del complemento también desempeña un papel novedoso en el desarrollo del cerebro en las primeras etapas de la vida. Específicamente, el sistema ayuda a eliminar las conexiones sinápticas innecesarias o no utilizadas, esculpiendo el cerebro en una estructura más eficiente. Stevens demostró que las moléculas del complemento servían como una señal de comerme, convocando a células diminutas en el cerebro conocidas como microglía para converger en sinapsis no utilizadas y eliminarlas.
Después de que Sekar y McCarroll rastrearan las mutaciones de la esquizofrenia hasta C4, se pusieron en contacto con Stevens, cuyo laboratorio se dedica a estudiar la microglía, y los dos laboratorios comenzaron a celebrar reuniones semanales conjuntas. Trabajando con modelos de ratón, pronto demostraron que C4 también tenía un papel en la poda sináptica en los cerebros de ratones en desarrollo. Su teoría ahora es que los niveles excesivos de la proteína podrían conducir a una poda excesiva y al adelgazamiento del tejido cerebral que parece coincidir con el empeoramiento de los síntomas de la esquizofrenia, como los episodios psicóticos. Cannon dice que la psicosis probablemente sea causada por la pérdida de tejido en las regiones de la corteza prefrontal que ayudan a las personas a establecer el flujo de información e identificar si los estímulos que experimentan provienen del mundo exterior o de su propia cabeza.
Cannon dice que el nuevo estudio es importante porque tomó una pista de una pantalla genética, agregó evidencia de animales y luego relacionó los datos con lo que se sabe sobre los pacientes esquizofrénicos. La esquizofrenia es una de esas condiciones que desafían la explicación con respecto a cualquier gen, dice. Sin embargo, el nuevo resultado sugiere formas de integrar lo que sucede en diferentes regiones, vías y sistemas de transmisión del cerebro. Parece compatible con la opinión general de que muchos tipos diferentes de mutaciones se agregarán para llevar a alguien hacia un efecto de umbral que podría resultar en una señalización inmunológica demasiado agresiva y pérdida de materia gris, dice.
Steven E. Hyman, director del Centro Stanley para la Investigación Psiquiátrica y exdirector del Instituto Nacional de Salud Mental de EE. UU., calificó el artículo como un hito y señaló que comienza a sugerir rutas potenciales hacia las terapias. Se necesitan urgentemente nuevos medicamentos. Actualmente, la esquizofrenia se trata con medicamentos antipsicóticos que ayudan a detener las alucinaciones, pero no hacen mucho por los otros síntomas, incluida la mala toma de decisiones y los problemas de memoria (ver Arrojando una luz sobre la locura).
En los próximos meses, dicen los investigadores del Instituto Broad, continuarán siguiendo las nuevas pistas, utilizando pequeños organoides cerebrales derivados de células madre, así como modelos animales para buscar otras variantes genéticas que puedan contribuir a la enfermedad, y comenzarán a pensar en posibles estrategias terapéuticas.
No va a ser fácil modificar la poda sináptica, señala Hyman, porque la poda insuficiente tampoco sería tan buena.