El misterio de las proteínas anudadas

Las proteínas son cadenas largas de aminoácidos que son componentes esenciales para todos los seres vivos. Estas cadenas forman formas tridimensionales complejas que juegan un papel clave en su función, por ejemplo, cuando las moléculas encajan como una cerradura y una llave.

Entonces, uno de los grandes desafíos en biología molecular es comprender cómo las proteínas forman estas formas y cómo lo hacen de manera tan confiable y rápida. Este es el problema del plegamiento de proteínas.

Hay una trama secundaria interesante en este misterio. Durante muchos años, los biólogos moleculares argumentaron que aunque las proteínas pueden estar muy enredadas, no podrían formar nudos en circunstancias ordinarias porque esto atraparía la estructura y evitaría que se plegara más.

Sin embargo, desde el cambio de siglo, ha surgido una visión diferente. Los biólogos han descubierto que algunas proteínas forman nudos. Y eso plantea un par de preguntas interesantes: ¿cómo se forman estos nudos y por qué?

Hoy tenemos una idea gracias al trabajo de Sophie Jackson en la Universidad de Cambridge y un par de amigos. Estos muchachos revisan el campo de las proteínas formadoras de nudos y exponen las principales preguntas que siguen sin respuesta.

Este trabajo tiene un potencial significativo. Las proteínas que se despliegan o mal pliegan pueden tener efectos tóxicos, por lo que una mejor comprensión de los nudos y por qué se forman podría tener importantes implicaciones médicas.

Los nudos generalmente se catalogan en términos del número de cruces y el número de variaciones que permiten estos cruces. Un nudo de trébol simple tiene tres cruces con una sola variación, por lo que se designa como 31. El nudo más complejo con cinco cruces tiene dos versiones designadas 51 y 52, mientras que los nudos con siete cruces vienen en siete variedades designadas 71, 72, … 77. Y así. El número de variaciones aumenta exponencialmente con el número de cruces.

Los biólogos han descubierto una variedad cada vez mayor de proteínas anudadas. De hecho, alrededor del 1 por ciento de las entradas en el Banco de datos de proteínas están anudadas y al menos 19 proteínas forman 31 tréboles simples.

Algunas de estas proteínas anudadas juegan un papel importante en la bioquímica humana. Por ejemplo, la isoforma 1 de la hidrolasa C-terminal de ubiquitina humana (UCH-L1) tiene 52 nudos y representa hasta el 5 por ciento de las proteínas solubles en las neuronas.

UCH-L1 ha sido el foco de un estudio considerable, sobre todo porque una versión no anudada de esta molécula está implicada en la enfermedad de Parkinson. En un estudio, los investigadores usaron pinzas ópticas para crear diferentes versiones de esta molécula que estaban sin anudar, 31 anudadas o 52 anudadas. Luego midieron cómo se replegaba la proteína.

Resulta que la presencia de un nudo reduce significativamente la velocidad a la que se pliega una proteína. También crea un paisaje energético más complejo que permite que se forme una gama mucho más amplia de formas intermedias durante el proceso de plegado. Además, la región anudada de 52 termina siendo mucho más grande de lo que debería ser.

No está claro exactamente qué papel podrían desempeñar las formas adicionales o por qué una velocidad de plegado más lenta puede ser importante. Todo esto tendrá que ser explorado computacionalmente en el futuro. La complejidad de estos problemas hace que esto sea difícil, incluso para las computadoras más poderosas de la actualidad, por lo que mejorar las simulaciones de plegado será un área importante para el trabajo futuro.

Una pista interesante es que los nudos a menudo ocurren en las proteínas cerca de los sitios donde las enzimas se unen a la molécula. Eso sugiere que la forma del nudo forma una parte crucial de la forma de la cerradura y la llave. Esto puede explicar su presencia: los nudos pueden permitir que una proteína forme formas que de otro modo serían difíciles o imposibles de lograr.

Jackson y compañía terminan enumerando un conjunto de preguntas sin resolver en este campo. Algunos de estos están relacionados con las limitaciones en la forma en que los biólogos pueden simular el anudado; por ejemplo, ¿estas simulaciones omiten algún paso importante en el proceso de anudado?

Otro desafío es comprender si se pueden formar estructuras más complejas a partir de nudos compuestos, cuando un nudo se forma dentro de otro. Algunos trabajos teóricos sugieren que este tipo de estructuras podrían tener importantes beneficios.

Y finalmente, ¿es posible cambiar una proteína anudada en una no anudada con unos pocos cortes sensatos en la estructura? Eso es algo que una enzima emprendedora podría lograr fácilmente.

Una mejor comprensión del papel que juegan los nudos en el plegamiento de proteínas tendrá implicaciones importantes para la bioquímica. Y este tipo de conocimiento también se puede aprovechar para descubrir y desarrollar fármacos terapéuticos. Es por eso que estas preguntas tienen más que un interés académico.

Ref: arxiv.org/abs/1610.05779 : Cómo plegarse intrincadamente: usando la teoría y los experimentos para desentrañar las propiedades de las proteínas anudadas

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