El médico de las causas casi perdidas

Como jefe del Programa de Enfermedades No Diagnosticadas de los Institutos Nacionales de Salud, William Gahl '72 se hace cargo de los desconcertantes casos que las compañías farmacéuticas no tocarán. Por

• Georgina Gustin página de archivo

26 de febrero de 2020

doctor william gahl Jared Soares

Donna Appell era una madre joven y aterrorizada cuando descolgó el teléfono en su casa de Long Island y llamó a los Institutos Nacionales de Salud en Washington, DC.

Su hija, Ashley, había nacido con un raro trastorno genético llamado síndrome de Hermansky-Pudlak, una forma potencialmente fatal de albinismo cuyos efectos pueden incluir problemas de coagulación sanguínea y daño pulmonar. Estábamos desesperados porque estaba extremadamente enferma y con hemorragias y era una niña muy enferma, recuerda Appell. Soy enfermera, estaba en el trabajo un día y uno de los médicos dijo: el caso de Ashley es un caso de los NIH.

Entonces Appell llamó en frío a una de las instituciones de investigación médica más prestigiosas del mundo. Estaba llorando al teléfono con el operador, y me remitieron a este médico, y era el Dr. Gahl, recuerda. Fue un momento increíble. Sentí que había llegado a Dios.

Las personas que padecen enfermedades raras y sus familias a menudo se sienten abandonadas por un establecimiento médico definido por los aspectos prácticos y económicos de la medicina, un sistema orientado a encontrar enfoques que curen al mayor número de pacientes.

Pero William Gahl '72 se centra en lo excepcional, lo aparentemente casual, lo desconocido. Sus cálculos son diferentes.

Tanto pediatra como genetista bioquímico, Gahl ha pasado casi cuatro décadas en los NIH, donde se ha convertido en el experto más destacado del mundo en enfermedades metabólicas raras. Fue el director clínico del Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano durante 16 años, es autor o coautor de 511 artículos revisados ​​por pares y la lista de honores que ha ganado, incluido el más alto de la Asociación Médica Estadounidense, el Premio Dr. Nathan Davis por Gobierno Sobresaliente Servicio: no cabe en una sola página. Sus compañeros lo llaman un súper diagnosticador.

Ashley, la hija de 33 años de Donna Appell, fue diagnosticada con el síndrome de Hermansky-Pudlak cuando era niña. Edmund J. Coppa

En la actualidad, dirige el Programa de enfermedades no diagnosticadas de los NIH, que más o menos lanzó él solo en 2008 con alrededor de $280 000 en fondos iniciales. Hasta ahora, Gahl y sus colegas del programa han descubierto 23 nuevos trastornos genéticos y fenotipos de enfermedades.

Appell todavía recuerda vívidamente su primera conversación con Gahl, cuando describió la condición de su hija.

Estaba muy interesado, pero mesurado, y me dijo que escribiera los otros casos que conocía. Había alrededor de 20 en ese momento, dice ella. Sentí que era la oportunidad de mi vida.

Gahl finalmente invitó a Ashley a NIH, donde se convirtió en el caso índice: la primera persona con Hermansky-Pudlak estudiada por los investigadores del centro. Esa investigación finalmente desencadenó un cambio radical en la comprensión médica de la enfermedad. En el transcurso de varias décadas, Gahl y sus colegas identificaron tres de los nueve genes que ahora se sabe que causan Hermansky-Pudlak y determinaron la historia natural o progresión de la afección. Esta investigación les permitió ayudar a identificar las variaciones que conducen a la cicatrización del tejido pulmonar conocida como fibrosis pulmonar, que dificulta la respiración y es la causa de muerte más común para las personas con ciertos tipos de Hermansky-Pudlak.

También es miembro de la junta médica de Hermansky-Pudlak Syndrome Network, que Appell inició y continúa administrando.

Es tan grande en su universo pero nunca olvida que estamos aquí. Nos responde muy rápido y responde a todas mis preguntas estúpidas, dice Appell. Vino a nuestra primera conferencia anual, que tuvimos en nuestra sala de estar. Todavía viene a nuestra conferencia anual. Es nuestro 27. Nunca se ha perdido uno, en 27 años.

Gahl y sus colegas colaboran actualmente con otros investigadores en una cura prometedora para la fibrosis pulmonar asociada con Hermansky-Pudlak. Habiendo completado los estudios preclínicos, el laboratorio de Gahl ahora lo está estudiando en un modelo animal, y lo siguiente es la planificación de los ensayos clínicos. Los investigadores tienen la esperanza de que algún día pueda ayudar a pacientes como Ashley, que cumplió 33 años en diciembre. Cuando llegó por primera vez a los NIH, las personas con Hermansky-Pudlak estaban desconcertadas por su condición y no tenían esperanza de una cura. El trabajo de Gahl les ha dado un camino claro a seguir y la creencia de que es posible una cura. También podría ayudar a la población más grande de pacientes cuya fibrosis pulmonar tiene otras causas.

esto es un poco complicado

Como el hospital de investigación clínica más grande del mundo, el Centro Clínico NIH vibra con promesa e intensidad. Gahl, de 69 años, camina por sus angostos y monótonos pasillos con el porte atlético del luchador que fue en la escuela secundaria y la universidad. En su oficina de la esquina en el piso 10, tiene M&M's en su escritorio para los visitantes y una bolsa de papas fritas guardada en un cajón medio cerrado. Su esposa, Mary, con quien tiene cuatro hijos, trabaja en una escuela secundaria y le ha advertido sobre repartir golosinas sin la higiene adecuada. Ahora guarda los M&M en un frasco con pico y lo llena con un embudo para evitar todo contacto manual. Ella pensó que iba a ser un médico de verdad, dice, esbozando una sonrisa irónica. Lo cual no funcionó.

Gahl tiene un frasco de M&M en su escritorio para los visitantes. Jared Soares

El escritorio de Gahl está cubierto de papeles, libros y recordatorios de notas Post-it fluorescentes. El monitor de su computadora descansa sobre dos enormes volúmenes de Las bases metabólicas y moleculares de las enfermedades hereditarias —la biblia de los genetistas bioquímicos, escrita por primera vez por su profesor más influyente en el MIT, John Stanbury. Gahl contribuyó a ediciones posteriores.

Cuando estaba en el MIT, quería hacer errores innatos en el metabolismo, que es el término comercial para la genética bioquímica, dice Gahl, con los pies apoyados en el borde de un cajón mientras se recuesta en su silla. Él fue el padre de eso, y en el MIT trabajé en su laboratorio. Finalmente pude escribir un par de capítulos.

Al crecer en el área de Milwaukee, Gahl fue el primero de su clase en los 16 trimestres que asistió a la escuela secundaria Jesuit Marquette. Cada trimestre, tenían asambleas de honor, recuerda su hermano menor Robert Gahl '74, quien lo siguió al MIT y ahora es médico de familia en el centro-este de Wisconsin, donde todavía hace visitas a domicilio. Bill subió al escenario tantas veces que comenzaron a llamarlos 'Asambleas de Bill Gahl'.

Nuestra madre no nos dejaba tener una gran cabeza. Ella nos dijo: 'Se supone que no debes presumir, se supone que debes usar tu don', agrega. Bill está usando su don.

En el MIT, Gahl terminó todas las clases requeridas para su especialización en bioquímica en tres años. Entonces comenzó a tomar cursos de medicina en Harvard, dice su hermano. No tuvo que tomar muchas clases, porque siempre sabía más que los profesores de allí. Después de graduarse del MIT, fue directamente a la facultad de medicina de la Universidad de Wisconsin, trabajando al mismo tiempo en su doctorado.

Hay mucha gente más inteligente que yo en el mundo, pero trabajar me ayuda a entender las cosas. No puedo acostarme en la playa. Trabajo sabado y domingo. Ahí es cuando haces las cosas.

Gahl atribuye sus logros simplemente al trabajo duro. Hay mucha gente más inteligente que yo en el mundo, pero trabajar me ayuda a entender las cosas, explica. No puedo acostarme en la playa. Trabajo sabado y domingo. Ahí es cuando haces las cosas.

Se sienta en su silla y se vuelve hacia su computadora para iniciar una explicación de cómo lleva a cabo su investigación. Primero encontramos el gen, comienza.

Luego hace una pausa. Intuyendo la falta de experiencia en bioquímica de la persona con la que está hablando, trata de encontrar la mejor manera posible de comunicar las complejidades de la genética médica: cómo la búsqueda de investigación a través de 3.200 millones de pares de bases en el genoma humano conduce a la fuente de una enfermedad que nadie ha diagnosticado antes. Esto es un poco complicado, dice.

¿Por qué no?

Gahl ingresó al MIT para especializarse en matemáticas, pero lo disuadieron bastante pronto, dice. Mientras trabajaba en el laboratorio de Stanbury y tomaba cursos de bioquímica y biología, encontró un camino en el incipiente campo de la genética médica que atraía a su mente inquisitiva y orientada a la investigación. Fue fascinante para mí ver que todas estas vías que estaba estudiando eran las causas de la enfermedad, dice. También hubo un problema de servicio. Quería ser médico para avanzar en la atención de los pacientes, y vi una buena entrada para eso que era bastante académica. Su entusiasmo por hacer todo lo académico lo convirtió en una especie de anomalía. La mayoría de los estudiantes de medicina evitan estas cosas, dice. No quieren memorizar caminos. Sus colegas ahora dicen que tiene una capacidad asombrosa para recordar las vías de la enfermedad a pedido. Eso, dice Gahl, vino de su tiempo de clase en el MIT.

Con su MD y PhD en la mano, Gahl estaba investigando y enseñando en el departamento de pediatría de la Universidad de Wisconsin-Madison cuando solicitó una beca de personal en el Programa de Genética Médica Interinstitucional de los NIH en 1981.

En la siguiente década, descubrió la causa bioquímica de la cistinosis, una enfermedad rara en la que un aminoácido llamado cistina se acumula en algunos órganos, más comúnmente en los riñones. Antes de que el descubrimiento de Gahl condujera al desarrollo de un tratamiento efectivo, era fatal. Para 1989, era jefe de la Rama de Genética Humana del Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano. En 2002, se convirtió en director clínico del Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano, jefe de la sección de genética bioquímica de ese instituto y jefe del Programa Intramural de la Oficina de Enfermedades Raras.

Mis jefes seguían renunciando, bromea sobre su ascenso en las filas.

Durante sus primeros años en los NIH, Gahl se hizo amigo de Stephen Groft, quien se desempeñó como enlace con la FDA y fue un arquitecto clave de la Ley de Medicamentos Huérfanos de 1983, que brinda incentivos a la industria farmacéutica para invertir en la investigación de medicamentos para las poblaciones también. pequeño para prometer ganancias de gran éxito. Él y yo éramos cercanos porque ambos amamos las enfermedades raras, dice Gahl.

Groft le explicó a Gahl que el 6% de las llamadas del público a los NIH son de personas que no saben exactamente qué les pasa, a pesar de años buscando atención en los principales centros médicos de todo el país. La mayoría está desesperada por recibir ayuda.

Lo más difícil es obtener un diagnóstico, dice Groft. Hasta que no recibe el diagnóstico, no sabe qué hacer. Puede tratar los síntomas, pero eso es lo mejor que puede hacer. Una vez que obtenga un diagnóstico, puede buscar otros protocolos de investigación en algún lugar del mundo, encontrar grupos de defensa de pacientes o un estudio de historia natural.

Groft finalmente aseguró la financiación que ayudaría a Gahl a lanzar el Programa de Enfermedades No Diagnosticadas (UDP) en 2008. El programa incompleto comenzó con solo unos pocos empleados, por lo que el principal desafío de Gahl fue obtener la ayuda de investigadores y médicos para leer la avalancha de aplicaciones que llegaban cada año. año. (De los aproximadamente 400 que llegan, el programa acepta alrededor de 125).

William Gahl en los Institutos Nacionales de Salud Jared Soares

Estábamos inundados de gráficos, recuerda Gahl. Tuve que confiar en mis colegas. Cuando eso finalmente se volvió demasiado oneroso, Gahl obtuvo más fondos y comenzó a contratar a sus propios empleados. Ahora tiene alrededor de 30.

Los pacientes aceptados en el programa vienen a los NIH para una evaluación de cinco días por parte del equipo de investigadores que Gahl reunió. Gran parte del trabajo se realiza después de que el paciente se va, ya que los investigadores se embarcan en el lento proceso de revisión de los datos genéticos. (De los más de 1200 admitidos en el programa, más de 300 han recibido diagnósticos).

El neurólogo clínico Camilo Toro, empleado de la UDP, dice que Gahl no es como el prototipo de médico académico en una institución de enseñanza convencional, o incluso en los NIH. Tiene un increíble sentido de la humanidad que rompe muchas barreras que encuentras en el contexto de nuestro trabajo, dice. Discutimos casos muy, muy complejos. Te sientas alrededor de la mesa con 10 colegas y todos dicen: 'No, no se puede hacer' o 'Este experimento es imposible'. Todos aportan una razón por la que algo no se puede hacer. Cuando llega el momento de Bill, él dice: '¿Por qué no? ¿Qué haría falta?'

En su CV, que tiene 35 páginas, la palabra nosotros aparece con más frecuencia que cualquier otro pronombre.

No duda en darle la autoría a un colega, dice Toro. Es increíblemente generoso con estas cosas.

Te sientas alrededor de la mesa con 10 colegas y todos dicen: 'No, no se puede hacer' o 'Este experimento es imposible'. Cuando es el momento de Bill, él dice: '¿Por qué no? ¿Qué haría falta?'

Como ser un ser humano

El primer gran avance del UDP fue encontrar la causa genética de una enfermedad vascular inusual que afectaba a nueve personas, incluidos cinco hermanos de Kentucky y Ohio.

Miembros de la familia acudieron a la UDP quejándose de dolor en las piernas y diciendo que les dolía caminar. Los investigadores atribuyeron esto a un suministro inadecuado de sangre a las piernas, causado por la calcificación de los vasos sanguíneos. Pero también hubo un hallazgo especialmente inusual: se estaban desarrollando nuevos vasos en las piernas de los pacientes para suministrar sangre. Fue tan inusual que la UDP aceptó a los pacientes de inmediato.

Cuando los médicos se enteraron de que los padres de los hermanos eran primos terceros, se concentraron en aproximadamente el 1% de los genomas de los pacientes que se habían derivado de un ancestro común. En esa fracción del genoma, cualquier mutación que ocurriera estaría presente en ambas copias (alelos) del gen en el que reside, probablemente destruyendo la función del gen. Finalmente encontraron una mutación bialélica de este tipo y demostraron que estaba causando la enfermedad.

Este escenario de una aguja en un pajar puede sonar tan raro que apenas tiene aplicación más allá de estos pacientes. Pero el hallazgo podría significar una mejor comprensión de otras enfermedades relacionadas con la calcificación, incluida la enfermedad vascular, y los resultados se publicaron en el New England Journal of Medicine.

Los investigadores propusieron un nombre difícil de manejar para el trastorno: calcificación arterial debido a la deficiencia de CD73.
Nos sentamos y pensamos: ¿Cómo podríamos llamarlo? Porque el acrónimo es ACDC, dice Gahl. El New England Journal of Medicine no aceptaría eso, pero seguimos llamándolo ACDC para ser idiotas.

Sobre su escritorio hay una taza con el título de la canción de AC/DC Highway to Hell.

El hallazgo y su publicación consolidaron la reputación del programa y ayudaron a generar impulso para construir una red nacional de 12 centros de investigación y una red internacional de programas de enfermedades raras en 16 países. En un día laborable reciente, Gahl se preparaba para volar a París para hablar en una conferencia del Consorcio Internacional de Investigación de Enfermedades Raras, donde hizo un llamado exitoso de apoyo para establecer una lista de enfermedades raras que serán reconocidas internacionalmente.

Pero su presencia siempre es demandada en los NIH. Después de que se lanzó el UDP, sus rondas allí se hicieron tan populares que todos los que querían escuchar no cabían en la habitación del paciente. Entonces, ahora, los pacientes son transportados a una sala de reuniones más grande, donde realiza una entrevista junto a la cama. Creo que enseña algo de medicina, pero también enseña cómo ser médico, dice. Y, tal vez incluso más ampliamente, cómo ser un ser humano.

Hoy en día, las sesiones de las rondas UDP siempre están repletas de estudiantes y pasantes ansiosos por salir de los confines del laboratorio y aprender de un héroe de los NIH que también resulta inusualmente accesible e ingenioso. Una vez, el jefe de bomberos vino y les pidió a algunas personas que se fueran porque la sala estaba muy llena.

La idea general es dar contexto al trabajo, que hay un objetivo mucho más grande que hacer el Western blot o la secuenciación, dice Toro. Es para transmitir a los jóvenes estudiantes que hay un ser humano al final de la pipeta.

Al analizar los miles de millones de pares de bases del genoma humano, Gahl trabaja para desentrañar los misterios de enfermedades excepcionalmente raras. Pero en esa rareza, cree, el UDP hará nuevos avances en bioquímica, biología celular y medicina. . Bill puede ayudar a identificar y arreglar cosas genéticamente, dice su hermano. Para toda la humanidad. Lo está haciendo a escala mundial.

Pero para Bill Gahl, es mucho más sencillo que eso. Soy médico, dice.

Mira su reloj y se disculpa. Es el cumpleaños de un colega, dice, y se disculpa por el pastel.

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