El interruptor del dolor

La investigación del profesor Fan Wang se centra en los circuitos cerebrales que controlan la percepción del dolor. Su trabajo podría algún día hacer posible el manejo del dolor sin opioides.

Por

• Georgina Gustin página de archivo

24 de agosto de 2021

Cody O'Loughlin

Fan Wang pasa la mayor parte de su jornada laboral en los confines de un laboratorio, supervisando experimentos, revisando montones de datos y dirigiendo un equipo de científicos investigadores.

Su laboratorio en el Edificio 46 del MIT, al que se mudó cuando se unió a la facultad en enero, es impecable y ordenado, un lugar estéril regido por el rigor y los números, donde es probable que las interacciones diarias sean tanto con ratones de investigación como con personas.

Pero Wang piensa más estos días en las dimensiones humanas de su trabajo y sus implicaciones en los desordenados reinos de la emoción y la esperanza. Después de que ella y sus colegas publicaran un artículo sobre la supresión del dolor en Nature Neuroscience el año pasado, una avalancha de personas (extraños que vivían con un dolor inexplicable, sin alivio e implacable) invadió su vida. Enviaron correos electrónicos. Querían su ayuda. Querían asegurarse de que no era todo en su cabeza .

Dijeron: 'Dr. Wang, estoy dispuesta a ser tu conejillo de indias”, recuerda. Simplemente muestra lo desesperados que están.

Wang, investigadora del Instituto McGovern para la Investigación del Cerebro y profesora de ciencias cerebrales y cognitivas, ha pasado gran parte de su carrera investigando la percepción sensorial y cómo el cerebro interpreta el tacto y el dolor. Ella y su equipo ahora están trabajando para comprender los nuevos centros de supresión del dolor en el cerebro con la esperanza de encontrar un alivio que no requiera opioides.

Si tienen éxito, su trabajo podría cambiar profundamente el tratamiento del dolor y remodelar la vida de innumerables personas, lo que podría prevenir los efectos en cascada de la adicción que a menudo acompañan al uso de opioides.

Solo quiero encontrar una manera de aliviar el dolor, dice Wang con modestia.

Pero las áreas del cerebro en las que se enfoca, los lugares donde se controlan la anestesia, el dolor y el sueño, son increíblemente complejas y la tarea que tiene por delante es monumental.

una conjetura salvaje

Wang, que se describe a sí mismo como un nerd de la ciencia, creció en Beijing y llegó por primera vez a los EE. UU. como estudiante de posgrado. El 25 de agosto de 1993 llegué al JFK, recuerda con la típica precisión y un toque de nostalgia.

Asistiendo a la Universidad de Columbia, viviendo en un departamento infestado de cucarachas y sentado en los asientos sangrando por la nariz en el Met, Wang estaba enamorado de la ciudad de Nueva York y todas sus oportunidades. Fue asesorada en Columbia por el premio Nobel Richard Axel e hizo su investigación postdoctoral en la Universidad de Stanford con Marc Tessier-Lavigne. En 2003, aterrizó en la Universidad de Duke, donde ascendió de profesor asistente a profesor titular de neurobiología en la facultad de medicina antes de llegar al MIT.

Wang siempre ha estado interesada en la percepción sensorial, y sus primeras investigaciones se centraron en el sentido del olfato, rastreando las neuronas sensoriales desde la cavidad nasal hasta el bulbo olfativo, la parte del cerebro responsable de procesar la percepción de los olores. Los investigadores solo tenían una comprensión limitada de la percepción del dolor, dice ella. Eso sigue siendo cierto décadas después.

Sabemos que hay terminaciones sensoriales en la piel y los dedos que te hacen sentir temperatura y textura. Esta percepción se crea en el cerebro, dice Wang. Quería entender eso a niveles más altos, entender el desarrollo del sistema.

Wang se sintió inspirado e intrigado por el trabajo del médico estadounidense Henry Beecher, quien documentó casos de soldados de la Segunda Guerra Mundial que sufrieron heridas graves pero no sintieron dolor cuando los llevaron del campo de batalla a los hospitales militares. Deberían estar sufriendo, pero no lo están. Su cerebro cambia a un estado en el que no sienten dolor, explica Wang. A pesar de que sus neuronas sensoriales permanecieron intactas, dice, estos detectores de estímulos no registraron la percepción del dolor: eso está en el cerebro.

También estaba fascinada por los informes de pacientes bajo anestesia general, sometidos a cirugías, que estaban conscientes (algunos incluso recordaban haber oído hablar al cirujano) pero que no sentían dolor.

Se preguntó qué estaba haciendo el cerebro en estos casos y cómo podría aprovecharse para aliviar el dolor.

En los 175 años transcurridos desde que se sometió con éxito al primer paciente a la anestesia general, los investigadores no han determinado exactamente cómo funciona. La teoría prevaleciente ha sido que la anestesia general apaga el cerebro, creando una pérdida de conciencia. Pero los ejemplos de los soldados y los pacientes que tenían conciencia bajo anestesia llevaron a Wang a preguntarse si una parte del cerebro anestesiado todavía estaba, en efecto, trabajando para suprimir el dolor.

Puede haber regiones en el cerebro que, paradójicamente, se activan con la anestesia, dice Wang. Y si tiene un mecanismo activo, puede encenderlo como un interruptor y apagar el dolor. Esa fue una suposición salvaje.

Para buscar esa región, Wang y su equipo anestesiaron ratones con cuatro anestésicos comunes y luego, usando marcadores moleculares, encontraron grupos de neuronas que esos compuestos activaron en una parte del hipotálamo del cerebro, así como en la amígdala. Dado que las neuronas hipotalámicas expresan un neuropéptido que anteriormente estaba relacionado con la reducción del dolor, Wang se centró en estudiarlas primero. Y descubrió para su sorpresa que parecían estar relacionados no solo con la supresión del dolor sino también con la pérdida de conciencia experimentada bajo anestesia general. Cuando ella y su equipo activaron las neuronas utilizando una técnica de la que fue pionera en Duke (llamada captura de conjuntos neuronales activados, o CANE), los ratones entraron en un sueño largo y profundo. El hallazgo de que múltiples anestésicos activan una región del cerebro para promover un estado similar al sueño proporcionó la primera evidencia clara de que existen mecanismos activos involucrados en la anestesia. Debido a que se sabe que los pacientes con dolor crónico tienen problemas para dormir, esta región podría ser un objetivo potencial para futuras ayudas para dormir, dice Wang.

Sobre la base de esa investigación, Wang y sus colegas centraron su atención en el grupo de neuronas que habían encontrado en la amígdala que también se activaron con la anestesia general. ¿Era posible que pudieran ser la base de su función de supresión del dolor? Parecía poco probable, porque la amígdala es la parte del cerebro más asociada con el miedo y la respuesta humana de lucha o huida, provocada por la perspectiva del dolor; no era un área previamente conectada a la anestesia y la supresión activa del dolor.

Wang ha identificado circuitos neuronales en la amígdala central que están relacionados con la supresión del dolor (coloreados en rojo, magenta y amarillo arriba).

CORTESÍA DE FAN WANG LAB

Sorprendentemente, cuando Wang y su equipo utilizaron la optogenética para activar estas neuronas centrales específicas de la amígdala, descubrieron que los ratones sentían muy poco dolor. Los ratones que habían estado expuestos a un agente inflamatorio o que tenían dolor en los nervios causado por un medicamento de quimioterapia o presión en los nervios inmediatamente dejaron de frotarse la cara y lamerse las patas, comportamientos típicos de autocuidado inducidos por el dolor. Por el contrario, cuando los investigadores desactivaron estas neuronas, los ratones respondieron al tacto normal, como acariciar el pelaje, como si fuera doloroso. (Wang dice que cuando su equipo tomó imágenes de estas neuronas en su estado normal, encontraron actividad continua espontánea, que creen que evita que el cerebro sea demasiado sensible al tacto normal).

Los investigadores se dieron cuenta de que estas neuronas de la amígdala eran células inhibidoras, que frenaban o detenían la actividad de otras neuronas. Y cuando rastrearon las conexiones de las neuronas, encontraron que si bien no se vinculaban con las regiones del cerebro involucradas en la detección y discriminación entre estímulos que podrían causar dolor, estaban vinculadas a regiones del cerebro involucradas en el procesamiento de las emociones negativas y el sufrimiento asociado con estímulos dolorosos. En otras palabras, parecía que cuando se activaban las neuronas de la amígdala, los ratones podían sentir los estímulos que normalmente causan dolor, pero no experimentaban el dolor en sí. La forma en que estas neuronas estaban conectadas a muchas regiones del cerebro que procesan las emociones negativas del dolor sugirió que las células de la amígdala pueden inhibir todas esas regiones.

Este fue un hallazgo del santo grial porque significaba que había un solo lugar en el cerebro que podía, potencialmente, apagar el dolor. Teníamos esta hipótesis descabellada y resultó ser cierta, dice Wang, radiante.

Una alarma de humo imprecisa

Cuando Nature Neuroscience publicó la investigación de Wang sobre la amígdala el año pasado, siguió la atención de los medios. Y cuando las personas con dolor crónico (aproximadamente 50 millones de estadounidenses viven con él) leyeron que había un posible cambio en lo profundo del cerebro que podría aliviar su sufrimiento no resuelto, se acercaron al laboratorio de Wang.

Wang respondió tan delicadamente como pudo. Ella les dijo que su investigación solo estaba en ratones en esta etapa, y que faltaban años para una terapia humana.

Siempre tengo que disculparme, dice ella. Yo digo que es solo en roedores.

Cuando Wang habla de su investigación, habla rápido, mueve las manos para acentuar sus explicaciones, su cerebro parece acelerarse. Siente una urgencia por su trabajo. Pero tan emocionada y animada como está por las posibilidades, también se desespera. Recientemente se enteró de que una de las personas que la contactó, un hombre con síndrome de dolor regional complejo, que causaba un dolor que no podía aliviarse a pesar de todos sus esfuerzos, se había quitado la vida.

Todo su cuerpo sentía dolor. Nada lo alivió, dice Wang, con la voz quebrada por la emoción. Esta es una manera terrible de vivir una vida. Puedo sentir lo terrible que es. Y estoy muy lejos de convertir mi investigación en terapia.

Otra persona le preguntó recientemente: ¿Por qué Dios nos hace sentir tanto dolor? ella recuerda. Y me entristeció mucho, porque no tenía una respuesta.

Ella, sin embargo, tiene esperanza.

Su investigación actual tiene como objetivo identificar los mecanismos del circuito neuronal que controlan cómo las expectativas y los recuerdos cambian nuestra percepción del dolor. También está explorando el componente contextual del dolor con la idea de tratarlo como un problema de percepción.

Ella dice que está muy influenciada por la ilusión de la mano de goma, un truco de experimentación-corte-fiesta en el que las personas saltan cuando una mano de goma, después de ser acariciada de la misma manera que su mano real, es golpeada repentinamente con un martillo o un cuchillo. . Ella cree que esto sugiere que la respuesta del cerebro al dolor en muchos casos puede tener muy poco que ver con un estímulo doloroso real.

El sistema del dolor es como una alarma de humo imprecisa, explica. A veces tu cerebro interpreta algo como fuego, pero en realidad es solo un trozo de pan tostado.

El sistema del dolor es como una alarma de humo imprecisa. A veces tu cerebro interpreta algo como fuego, pero en realidad es solo un trozo de pan tostado.

Entonces, nuevamente trabajando con ratones, Wang y su equipo midieron las respuestas de los animales a ciertos entornos para probar si podían ser entrenados para encender el interruptor de supresión del dolor por sí mismos. Inicialmente, activaron las células de la amígdala central para aliviar el dolor de los ratones cuando estaban en una caja pintada con formas y rayas. En una caja con diferentes patrones, la caja de control, los ratones no recibieron alivio del dolor. Después de algunas sesiones de entrenamiento, probaron las respuestas de los ratones a varios estímulos en las dos cajas sin activar las células de la amígdala central. Curiosamente, los animales mostraron una respuesta al dolor mucho menor cuando se colocaron en la caja de alivio del dolor que cuando estaban en la caja de control.

Esto demostró, dice Wang, que un contexto asociado con el alivio del dolor podría desencadenar el interruptor de supresión del dolor en la amígdala. Eventualmente, los humanos podrían estar condicionados de la misma manera, dice, sin necesidad de drogas para activar el interruptor de la amígdala.

Tal vez puedas entrenar tu cerebro para que mire una aplicación cuando las células de la amígdala que suprimen el dolor se activan con drogas o estimulación cerebral, para que el cerebro recuerde. Luego, todo lo que necesita hacer es volver a mirar la aplicación y la amígdala apaga el dolor, dice ella. Ese es el sueño. Ese es el futuro.

En efecto, el cerebro puede, en última instancia, ser capaz de reajustar su percepción del dolor, para apagar el dolor que es inexplicable y crónico o que simplemente no es útil.

No hemos tenido una nueva terapia durante mucho tiempo. Ibuprofeno. Otras drogas. Son antiguos, dice Wang. Tenemos que encontrar otra manera.

Wang está liderando una nueva iniciativa que estudia la adicción en el Instituto McGovern, porque cree que su trabajo sobre la supresión del dolor en el cerebro eventualmente podría significar que los pacientes ya no necesiten opioides.

Su trabajo con la iniciativa sobre la adicción se centra en cómo el uso de drogas crea un estado cerebral de ansia por las drogas que persiste incluso después de que se trata y alivia la dependencia física. Considero eso como un profundo dolor mental, dice ella.

Los recursos y colaboraciones del MIT le hacen sentir que aliviar ese dolor es una posibilidad real. Este es el lugar, dice ella. Estoy decidido a encontrar una manera de aliviar el dolor. Esta gente está tan desesperada. Tienen mucha fe en la ciencia y espero que la ciencia no los decepcione.

El dolor es en gran medida una ilusión generada por el cerebro. Todas las percepciones son ilusiones, dice Wang. Pero el hecho de que esté en la cabeza no significa que no sea real. Todo está en la cabeza.

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La ciencia de la adicción

Una nueva iniciativa del Instituto McGovern está abordando preguntas como por qué algunas personas se vuelven adictas y otras no.

Alrededor de 130 personas mueren cada día en los EE. UU. por sobredosis de opioides. Dos de las principales causas evitables de muerte son el tabaco y el alcohol. Uno de cada cinco niños crece en un hogar afectado por la adicción. Sin embargo, los científicos aún no comprenden la biología detrás de esta enfermedad cerebral crónica y compleja.

Un equipo de más de 20 neurocientíficos e ingenieros del Instituto McGovern, dirigido por Fan Wang, comenzó a trabajar en un nuevo esfuerzo para determinar cómo la adicción afecta el cerebro y desarrollar estrategias para predecirla, prevenirla y tratarla.

Más del 50% de los pacientes recaen dentro de los seis meses posteriores al tratamiento hospitalario por adicción al alcohol o las drogas. Profesor de ciencias cognitivas y del cerebro juan gabrieli El laboratorio de está utilizando imágenes cerebrales y aprendizaje automático para concentrarse en los predictores de recaída y emparejar a los pacientes con intervenciones óptimas.

polina anikeeva , profesor de ciencia e ingeniería de materiales, está desarrollando herramientas que usan campos magnéticos y de luz para activar las neuronas en la región de recompensa del cerebro. Al controlar estos circuitos cerebrales en ratones, puede estudiar su papel en el comportamiento de búsqueda de drogas y buscar formas de disminuir las respuestas relacionadas con la adicción. También está utilizando sondas basadas en fibra que ha creado para identificar biomarcadores electrofisiológicos y neuroquímicos de la adicción.

Profesor del Instituto y neurocientífico Ann Graybiel, PhD '71 , está explorando las vías de la dopamina vinculadas a la adicción y la formación de hábitos a largo plazo. También está estudiando cómo las drogas adictivas secuestran esas vías para impulsar el comportamiento motor y la formación de hábitos. Al observar cómo difieren estas vías en las personas con adicciones, espera arrojar luz sobre por qué algunas personas pueden ser más propensas a la adicción que otras.

Profesor de ciencias cognitivas y del cerebro Ed Boyden '99, MEng '99 , desarrolló una tecnología de microscopía de expansión que hace posible visualizar las conexiones microscópicas entre las neuronas y las ubicaciones de las biomoléculas dentro de las neuronas. Ahora está mapeando cambios moleculares y de circuitos neuronales asociados con la adicción y utilizará el aprendizaje automático para identificar objetivos probables para el tratamiento.

profesor de ingenieria biologica alan jasanoff , que desarrolló sensores de resonancia magnética que monitorean la actividad neuronal, ahora usa nuevos sensores que detectan neuroquímicos para estudiar la comunicación entre las regiones del cerebro relacionadas con la motivación, la recompensa y la adicción. Su objetivo es comprender mejor cómo la adicción cambia la forma en que funciona el cerebro.

Para obtener más información sobre la iniciativa de adicción del Instituto McGovern, haga clic aquí .

—Julie Pryor

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