El genoma humano, una década después

El 13 de junio de 2010, el New York Times publicó un artículo de primera plana sobre la promoción de la genómica. Titulado Una década después, Gene Map Yields Few New Cures, el artículo afirmaba que el Proyecto Genoma Humano, cuyos resultados se anunciaron en una conferencia de prensa en la Casa Blanca en junio de 2000 y se publicaron en detalle en febrero de 2001, aún no había cumplido su objetivo. promete encontrar las causas fundamentales de muchas enfermedades comunes. El genoma, argumentaba la historia, tenía más complejidad de lo que muchos científicos habían imaginado, lo que dificultaba aislar las funciones de los tres mil millones de unidades de ADN, o pares de bases, cuya secuencia había determinado el proyecto. Otros periodistas y blogueros pronto intervinieron sombríamente sobre la escasez de resultados del proyecto, que había tardado 13 años y tres mil millones de dólares en completarse.

La cobertura indignó a Eric Lander, quien fue uno de los líderes del Proyecto Genoma Humano y ahora dirige el Broad Institute, un centro líder de investigación biomédica que es una colaboración de la Universidad de Harvard y el MIT. Me gustaría ver una cita donde alguna vez la promocioné, dice Lander. Tengo constancia de que esto va a llevar mucho tiempo y que el siguiente paso es encontrar la base de la enfermedad y luego hay que fabricar medicamentos. Dije que esto ayudará a los hijos de nuestros hijos. Pasar de la teoría de los gérmenes de la enfermedad a los antibióticos que salvaron la vida de las personas tomó 60 años. Podríamos superar eso. Pero cualquiera que pensó en el año 2000 que veríamos curas en 2010 estaba fumando algo.

Esta historia fue parte de nuestra edición de enero de 2011

• Ver el resto del número
• Suscribir

Lander cita una larga lista de avances tecnológicos y conocimientos científicos que se han producido a raíz del proyecto. El precio de secuenciar el ADN ha bajado de cientos de millones de dólares por persona a solo miles. El número de aberraciones de un solo gen que se sabe que causan enfermedades —enfermedades que son invariablemente raras y siguen un patrón simple de herencia mendeliana— ha aumentado de alrededor de 100 a casi 3000. La creciente lista de enfermedades comunes que se han rastreado hasta múltiples variantes genéticas incluye todo, desde tipos de ceguera hasta enfermedades autoinmunes y trastornos metabólicos como la diabetes. Los estudios han relacionado más de 200 genes con el cáncer, casi tres veces el número que se conocía antes.

Lander admite que muchas características del genoma humano solo recientemente se han enfocado claramente, características que sugieren que es más un objetivo en movimiento de lo que se pensaba anteriormente. Por supuesto, los genes, descritos tradicionalmente como regiones de ADN que codifican proteínas, han sido durante mucho tiempo el foco principal de los investigadores. Sin embargo, estudios recientes han enfatizado el extraordinario poder de las regiones de ADN que no contienen el código de una proteína en sí, sino que controlan los interruptores de encendido / apagado que dirigen la expresión génica, o el grado en que esa proteína se produce realmente. Todo un mundo de microARN se ha movido al centro del escenario debido a su capacidad para silenciar genes.

El campo incipiente de la epigenética muestra cómo dos organismos con secuencias genéticas idénticas pueden tener características diferentes debido a factores hereditarios ajenos al ADN, como los grupos metilo, que son entidades químicas reactivas comunes que alteran el comportamiento de los genes. En la actualidad, muchas enfermedades se han relacionado con copias de genes extra o faltantes, un fenómeno llamado variación en el número de copias. Los investigadores también están prestando mayor atención a los transposones y otros elementos genéticos móviles que pueden causar mutaciones, adhiriéndose a los genes o eliminándolos por completo.

Ninguno de estos factores se ha descubierto recientemente, enfatiza Lander. Pero durante los últimos 10 años, las características que alguna vez se consideraron actores secundarios han adquirido el estatus de actores principales, ahora a menudo atraen tanta atención como los propios genes. Entonces, de hecho, el genoma contiene verdades mucho más inconvenientes de lo que se suponía hace una década. La idea misma de lo que heredamos y transmitimos ha cambiado.

Sin embargo, es el colmo de la tontería, sostiene Lander, sugerir que esta complejidad hace que sea más difícil desarrollar diagnósticos, tratamientos y curas. Da el ejemplo de estudios recientes que han relacionado casi 100 genes con el metabolismo de los lípidos. Uno de ellos, que tiene un efecto mínimo por sí mismo, es el objetivo de las estatinas que muchas personas toman para reducir el colesterol. Que decenas de genes estén implicados en un problema, entonces, no significa que se necesiten decenas de fármacos para atacarlo; más bien, dice, revela que hay docenas de formas de intervenir. Toda la ciencia biológica trabaja recopilando la complejidad y reconociendo que es parte de un repertorio limitado de eventos, dice. Lo emocionante del genoma es que nos ha dado una visión general y nos ha permitido ver la simplicidad.

El principal desafío actual es catalogar y poner orden en lo que a menudo parece un caos, una tarea que no sorprende a quienes han trabajado en el genoma durante años. Como dice Marc Vidal, genetista del Instituto de Cáncer Dana-Farber en Boston: Desde mediados de la década de 1990, existía una fuerte sensación de que solo secuenciar el genoma no sería suficiente.

ATAJOS
La mayor comprensión del genoma humano ha sido impulsada en gran medida por los rápidos avances tecnológicos. Y el avance más profundo ha sido el costo y la velocidad de la secuenciación. El costo se redujo en un factor de 10 cada año durante los últimos cinco a seis años, por lo que es una disminución exponencial realmente sorprendente en comparación con la industria de las computadoras, dice el genetista de la Universidad de Harvard George Church, quien ayudó a desarrollar muchas tecnologías clave de secuenciación.

Sin embargo, incluso con los avances en tecnología, todavía cuesta alrededor de $ 20 000 secuenciar un genoma humano completo, mucho menos de $ 3 mil millones, pero sigue siendo un precio elevado. Y la principal estrategia del campo para conectar la composición genética con los rasgos observables (genotipo a fenotipo) es comparar un gran número de individuos con la esperanza de identificar las diferencias que podrían explicar, por ejemplo, por qué un grupo desarrolla esquizofrenia y otro no.

Durante la última década, los estudios de asociación de todo el genoma, que examinan a muchos individuos para identificar variaciones genéticas compartidas por personas con una enfermedad en particular, se convirtieron en la técnica estándar para comparar el ADN de grandes grupos de personas sin la necesidad de secuencias completas. Estos estudios han recibido un intenso escrutinio: fueron el foco de la New York Times Artículo asaltado por Landers y de muchas críticas en la literatura científica.

La primera ronda de estos estudios intentó descubrir genes de enfermedades centrándose en mutaciones que implican variaciones en un solo par de bases de ADN, mutaciones que eran relativamente comunes y que afectaban a más del 5 por ciento de la población. La idea es que estas variantes comunes, llamadas polimorfismos de un solo nucleótido (SNP), tienden a ocurrir en ciertos patrones dentro del genoma y se transmiten juntas. Por lo tanto, sirven como marcadores para el ADN circundante: las personas que comparten conjuntos de SNP, que se conocen como bloques de haplotipos, deberían compartir las mismas versiones de genes específicos. Un estudio llamado proyecto HapMap, que analizó a más de 200 personas de cuatro poblaciones diferentes, estableció un catálogo de variación humana que los investigadores esperaban que permitiera que los estudios de asociación de todo el genoma encontraran de todo, desde factores genéticos que enferman a las personas hasta rasgos evolutivos en las poblaciones. . Las asociaciones entre haplotipos y rasgos específicos no identificaron las causas genéticas, sino que destacaron pequeñas regiones en los cromosomas, regiones que se pensaba que tenían las respuestas.

Pero resultó que, como argumentó el genetista de la Universidad de Duke, David Goldstein, en una crítica publicada en el número del 23 de abril de 2009, de la Revista de Medicina de Nueva Inglaterra , esa variación común tiene un impacto fenotípico mucho menor de lo esperado. Un estudio sobre la altura, anotó Goldstein, había encontrado 20 variantes que juntas explicaban solo alrededor del 3 por ciento de la variación encontrada en los humanos. Este tipo de resultados ha llevado a algunos investigadores a rascarse la cabeza sobre la falta de heredabilidad y la materia oscura del genoma. Un problema clave en el uso de estudios de asociación de todo el genoma para buscar las raíces genéticas de la enfermedad, argumentó Goldstein, es que muchas enfermedades comunes podrían atribuirse a una serie de variantes raras en lugar de a unas pocas comunes. También razonó que estos estudios tendrán poca relevancia en los casos en que una gran cantidad de genes cada uno haga una pequeña contribución a una enfermedad, porque al señalar todo, la genética no señalaría nada.

Un ensayo en Celda un año después, Mary-Claire King y Jon McClellan de la Universidad de Washington en Seattle lanzaron otra salva contra los estudios de asociación de todo el genoma. Estuvieron de acuerdo con Goldstein sobre el papel de las variantes raras en la enfermedad, y además argumentaron que la misma mutación podría causar diferentes enfermedades en diferentes personas, mientras que diferentes mutaciones podrían causar la misma enfermedad. Además, escribieron, si una mutación es tan rara que se encuentra solo en unos pocos individuos y sus familias inmediatas, al analizar a miles de personas no relacionadas se perderán las raíces genéticas de la enfermedad. Llegaron a la conclusión de que el número de vías genéticas hacia la enfermedad es mucho mayor de lo que se pensaba anteriormente.

Tales críticas pierden el sentido, según el genetista David Altshuler del Hospital General de Massachusetts en Boston, quien dice que los ataques a los estudios de asociación de todo el genoma ignoran la abundante evidencia de que estos estudios han descubierto vínculos importantes con la enfermedad. Algunos estudios que intentaron vincular variantes comunes con rasgos comunes encontraron asociaciones muy débiles, admite, pero señala varios que revelaron factores genéticos relativamente importantes en la diabetes, enfermedades cardíacas en los sudasiáticos, insuficiencia renal en los afroamericanos y anemia falciforme. anemia en los europeos, entre otras enfermedades.

Altshuler reconoce que los estudios de asociación de todo el genoma tienen sus deficiencias, pero dice que, dado el costo de la secuenciación, este atajo ha sido de gran ayuda para la ciencia. En 10, 20 años, ¿pondrás una gota de sangre en una máquina y obtendrás una secuencia perfecta, y eso es todo lo que haces? Sí, dice él. En 2010, ¿eso es todo lo que debe hacer? No, a menos que seas rígido. Cuesta mucho más secuenciar.

Incluso la secuencia de ADN completa ensamblada por el Proyecto Genoma Humano tenía una limitación crítica: cada individuo alberga mucha más variación de la que detectó. Tenemos un genoma diploide, con un cromosoma heredado de cada uno de nuestros padres. Por lo tanto, tenemos dos copias de cada uno de 23 cromosomas diferentes, pero el Proyecto Genoma Humano simplemente secuenció 23 cromosomas, un conjunto compuesto de varios individuos. En 2007, Craig Venter, quien dirigió un esfuerzo de secuenciación privado que era un competidor líder del Proyecto Genoma Humano, trabajó con Stephen Scherer, un genetista médico del Hospital for Sick Children en Toronto, para secuenciar su genoma diploide completo y encontró más de cuatro millones de diferencias entre los cromosomas que heredó de su madre y su padre. La extrapolación de este hallazgo sugirió que la cantidad de variación entre los humanos no era del 0,1 por ciento, como había estimado el Proyecto Genoma Humano, sino más bien del 0,5 por ciento. Para todos los estudios, debe observar el genoma en un contexto diploide, dice Scherer. Ahí es donde tenemos que ir.

LA CÉLULA
Durante la última década, los investigadores han trazado muchas características matizadas del genoma y ahora están afinando los métodos de secuenciación y otras tecnologías que ampliarán su comprensión del panorama genómico. Pero, en general, el sueño de aplicar ese conocimiento en beneficio de la salud humana sigue siendo solo eso. Encontrar información médica útil en medio de la enorme cantidad de datos genómicos es un desafío inmenso.

Una variedad de esquemas diferentes ahora intentan dar sentido a estas montañas de datos, con el objetivo de catalogar todas las proteínas (el proteoma), las moléculas de ARN (el transcriptoma), los metabolitos (el metaboloma) y las interacciones (el interactoma). Pero algunos investigadores argumentan que es crucial poner esta vasta colección de datos en un contexto biológico. Sydney Brenner, científica del Instituto Salk de Estudios Biológicos en La Jolla, California, y de la Universidad de Cambridge en Inglaterra, tiene una opinión particularmente dura. Esta ciencia 'ómica' nos ha corrompido, dice Brenner, quien ganó un premio Nobel en 2002 por liderar un proyecto que cuatro años antes completó la primera secuencia completa de un organismo multicelular, el gusano Caenorhabditis elegans . Ha creado la idea de que si solo recopila una gran cantidad de datos, todo funcionará.

Brenner sostiene que el principio organizador para pensar en el genoma se puede encontrar en la célula, la unidad básica de la vida. En un ensayo que publicó en el número del 12 de enero de 2010 de Transacciones filosóficas de la Royal Society B , Brenner describió un proyecto llamado CellMap, que catalogaría cada tipo de célula del cuerpo y detallaría cómo se comportan las diferentes regiones genéticas (no genes) en cada entorno celular. Lo comparó con un mapa de la ciudad que identifica cada casa, las personas que viven dentro de ella y las interacciones dentro y entre las casas. Creo que deberíamos estar haciendo genética, no genómica, dice Brenner. Cuando haces genética, te concentras en la función. Cuando haces genómica, estos son solo letras y números. Nadie se preocupa por las conexiones.

Un enfoque centrado en las células es solo una ruta posible para comprender los datos genómicos. Pero la convicción de que las secuencias de ADN y otra información genética no serán de utilidad médica hasta que estén mejor conectadas con la biología es común entre los científicos. En lugar de comenzar con el ADN y esperar determinar cómo conduce a enfermedades complejas, dicen, el enfoque debe estar en los pacientes y en lo que, biológicamente hablando, ha salido mal; entonces los investigadores pueden intentar comprender la genética subyacente. Comencemos con el paciente y trabajemos hacia atrás, dice Altshuler. Algo que ha disminuido profundamente el impacto biomédico del trabajo [genómico] es la fe incuestionable de que todo se puede aprender con enfoques reduccionistas y sistemas modelo. Los necesitamos, pero necesitamos una inversión sustancial en el estudio del ser humano.

La Iglesia de Harvard está de acuerdo en que no se ha hecho lo suficiente para vincular los datos genómicos con los rasgos observables. En 2004, lanzó un Proyecto Genoma Personal que, en última instancia, tiene como objetivo secuenciar el ADN de 100.000 personas que comparten voluntariamente sus registros médicos y datos sobre sus estilos de vida. Sin esa información, comprender cómo la secuencia de ADN de un individuo causa enfermedades o está relacionada con ellas es problemático, dice Church: es una barrera para la interpretación. Termina simplificando demasiado lo que tiene que ser uno de los problemas biológicos más complicados: cómo funcionan los humanos.

A pesar de que el desafío ha sido descubrir la base genética de las enfermedades, Altshuler dice que se han logrado grandes avances durante la última década. La era del mapeo de genes para enfermedades terminará muy pronto, predice. No estoy seguro de si serán cinco o diez años, y no me refiero a que expliquemos toda la heredabilidad. Pero una vez que hayamos secuenciado a cien mil personas o un millón, sabremos lo que hay que saber.

Una década después de la finalización del Proyecto Genoma Humano, los científicos todavía encuentran sorpresas fundamentales en la forma en que heredamos las enfermedades. (ver La materia oscura del genoma ) . Aún así, a pesar de las incógnitas, los investigadores están comenzando a utilizar los datos del genoma para desentrañar uno de los mayores misterios de la medicina: cómo y por qué una célula se vuelve cancerosa. (ver Genoma del cáncer ) . La brecha entre la promesa del Proyecto Genoma Humano y la realización de esa promesa en la clínica seguramente se reducirá a medida que los investigadores disciernan los detalles complejos y sutiles del panorama genómico y las condiciones que lo dan forma. No debería sorprendernos que esto esté tomando tiempo. Como dice Lander, cuando la gente dice que el genoma es mucho más complicado de lo que pensamos, tienes que dar un paso atrás y decir: '¿Qué tan simple pensaste que sería?'

Jon Cohen es un autor y periodista científico que vive en San Diego. Su último libro es Casi chimpancé: buscando lo que nos hace humanos, en selvas tropicales, laboratorios, santuarios y zoológicos.

esconder