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El gen de la longevidad
En su computadora portátil, el profesor de biología Leonard Guarente reproduce un videoclip de ratones de 29 meses cojeando alrededor de una jaula llena de astillas de cedro. Son desaliñados, gordos, de movimiento lento y sobre la colina para los estándares de los roedores. Luego reproduce un clip de otro grupo de ratones de 29 meses. Son esbeltos, juguetones y revoltosos como adolescentes. Cual es su secreto? Estos ratones han ingerido alrededor de dos tercios de las calorías que sus compañeros corpulentos. La dieta escasa no solo parece mantenerlos livianos en las extremidades, sino que tienden a vivir un 30 por ciento más que sus amigos bien alimentados y tienen menos probabilidades de contraer enfermedades relacionadas con la edad, como la diabetes y el cáncer.
Los científicos han sabido durante casi 70 años que la restricción de calorías extiende la esperanza de vida de los mamíferos hasta en un 50 por ciento, pero cómo funciona sigue siendo un misterio. Guarente cree que ha encontrado la respuesta y que también podría conducir a una mayor esperanza de vida para las personas. Durante más de una década, Guarente ha ido resolviendo paulatinamente el enigma con el ambicioso objetivo de descubrir cómo frenar el proceso de envejecimiento en humanos sin imponer una dieta de mil calorías al día. En 1999, llegó a la sorprendente conclusión de que la manipulación de un solo gen, SIR2, podría afectar la longevidad. Guarente se convenció tanto de que sus hallazgos podrían conducir a la obtención de píldoras antienvejecimiento que en 1999 cofundó Elixir Pharmaceuticals, con sede en Cambridge, para comercializarlas. En junio, Guarente y sus colegas publicaron un artículo en la revista científica Nature que detallaba cómo una versión del gen SIR2 en ratones libera grasa del tejido de almacenamiento, lo que parece tener un efecto directo sobre la rapidez con la que envejecen los animales. Aunque el laboratorio de Guarentes todavía tiene que determinar exactamente por qué una reducción de grasa permite que los animales vivan más tiempo, confía en que los medicamentos que hacen que el mecanismo entre en acción no estén demasiado lejos a la vuelta de la esquina. Creo que va a haber un clamor cada vez mayor para aprovechar esto, dice Guarente. Y cree que los medicamentos que prolongan la vida estarán disponibles dentro de una década.
Solo un gen
Cuando Guarente decidió por primera vez estudiar las causas del envejecimiento a principios de la década de 1990, fue un tema abordado por pocos investigadores. Nadie sabía cómo abordarlo. Las primeras ideas, que en realidad fueron bastante persistentes, fueron que si se come menos, todo se ralentiza, dice Guarente. Pero él y dos estudiantes postdoctorales decidieron ver si podían encontrar una causa genética para el fenómeno. En 1996, encontraron células de levadura mutantes que vivían un 50 por ciento más que las células normales y las analizaron, gen por gen. Yo dije, tenemos un año para trabajar en esto, porque no sé si hay algo que estudiar, recuerda Guarente. Nos interesamos mucho y pasó mucho más de un año antes de que estuviera seguro de que teníamos algo. Fuimos seducidos.
Durante los siguientes años, los investigadores vincularon la longevidad inusual de la levadura mutante a un gen: SIR2. En otros experimentos, descubrieron que cuando insertaban copias adicionales de SIR2 en levadura normal, vivía más tiempo; cuando eliminaron el gen, la levadura murió prematuramente. En 2000, los investigadores encontraron que un gen similar en los gusanos funcionaba de la misma manera. Fue emocionante, dice Guarente, porque la levadura y los gusanos son criaturas tan diferentes que para compartir un gen similar, deben haber tenido un ancestro común. Eso significa que cualquier descendiente de ese antepasado, incluidos nosotros, tiene el mismo mecanismo, dice.
Por lo menos, los ratones lo tienen. En su artículo de Nature, Guarente y sus colegas informaron que cuando la comida es escasa, un ratón equivalente genético de SIR2, SIRT1, produce una proteína que apaga otros genes que ayudan a almacenar grasa. La grasa pasa al torrente sanguíneo, viaja a otros tejidos y se quema. Esto mantiene a los ratones delgados y, por alguna razón aún desconocida, lucen jóvenes y sanos hasta la vejez. Frdric Picard, un científico investigador que trabajó con Guarente en el artículo, recuerda el día en que obtuvo resultados claros del experimento. Estaba muy feliz, bailando por todas partes. Fue genial, dice Picard.
Corriendo para terminar el rompecabezas
Aunque el hallazgo es emocionante, todavía deja algunas preguntas sin respuesta. Los investigadores del Joslin Diabetes Center en Boston descubrieron que es posible diseñar genéticamente un ratón que queme grasa automáticamente sin que el gen SIRT1 entre en acción. Estos ratones vivirán más que otros, pero no tanto como los ratones con dietas restringidas en calorías. Por tanto, Guarente sospecha que el gen tiene otros efectos además de desencadenar la liberación de grasa. Una docena de investigadores en su laboratorio ahora están tratando de averiguar cuáles podrían ser. Por ejemplo, Kayvan Zainabadi, un estudiante de posgrado en biología, está tratando de determinar si SIRT1 también envía señales a las células del hígado para que descompongan la grasa, esencialmente acelerando el metabolismo. El estudiante de posgrado Ed van Veen está investigando si la grasa puede producir algo como una hormona que podría regular el envejecimiento. La restricción de calorías también aumenta la sensibilidad a la insulina, un buen indicador de que un animal no se volverá diabético. Varios investigadores están tratando de encontrar una conexión entre el gen SIRT1 y la sensibilidad a la insulina.
Mientras los miembros del laboratorio de Guarentes estudian los cultivos celulares con el sonido de los ratones hambrientos que crujen en sus jaulas, otro grupo de científicos que se encuentra a poca distancia en Elixir Pharmaceuticals está haciendo lo mismo. Este grupo espera encontrar un medicamento que active el equivalente humano de SIR2 y prevenga enfermedades relacionadas con la edad, como la diabetes tipo 2, el cáncer y la enfermedad de Alzheimer. No estamos necesariamente en el negocio de tratar de encontrar una píldora de longevidad, dice Peter DiStefano, director científico de Elixirs. En este momento, Elixir está probando fármacos potenciales prometedores en animales y buscando compañías farmacéuticas interesadas en otorgarles licencias. DiStefano espera que dentro de los próximos dos años, la compañía comience los ensayos clínicos en humanos. Pero una vez que ese proceso está bien encaminado, dice, no es descabellado afirmar que puede haber un beneficio de longevidad para esto. Pero hay que advertir que demostrar la longevidad es un esfuerzo bastante largo. Y muchos de nosotros no vamos a estar cerca para ver el resultado.
Sin embargo, muchos otros grupos de investigación en universidades y empresas de todo el mundo están salivando ante la idea del potencial de SIR2. De hecho, uno de los principales competidores de Guarentes es David Sinclair, uno de sus ex becarios postdoctorales. Sinclair, ahora profesor asociado de patología en la Escuela de Medicina de Harvard, no está de acuerdo con Guarente sobre lo que activa SIR2 en la levadura. Él cree que una molécula llamada nicotinamida y un gen llamado PNC1 controlan la actividad de SIR2. Guarente, por otro lado, cree que la concentración relativa de dos moléculas, NAD y NADH, determina la actividad de SIR2 en las células de levadura. En los últimos años, Sinclair ha publicado varios artículos que intentan refutar algunas de las teorías de Guarentes y respaldar la suya propia. Ha habido un gran alboroto por esto, dice Guarente. Mi sentimiento sobre esto y le dije a [Sinclair] fue, A, creo que tenían razón, y B, no creo que sea tan importante. La disputa sobre la levadura es casi un punto discutible, dice Guarente, porque la forma en que se activa el equivalente SIR2 en los mamíferos, que es más relevante para cómo funciona en los humanos, probablemente sea diferente. Pero, no obstante, creo que teníamos razón sobre la levadura, dice Guarente con firmeza.
Además de las batallas públicas en las revistas científicas, Sinclair también compite con Guarente en el aspecto farmacológico, ya que recientemente formó una empresa, Sirtris Pharmaceuticals, para crear los mismos tipos de medicamentos que persigue Elixir. Ahora es una carrera entre los dos, dice Picard, quien dejó el MIT este verano para ocupar un puesto en la Universidad Laval en Qubec City. Ambos tienen laboratorios muy grandes trabajando duro. Ambos tienen empresas que también trabajan duro.
Guarente es consciente de que muchas personas creen que una pastilla que prolonga la vida humana no es necesariamente algo bueno, ya que podría conducir a la superpoblación y posiblemente ayudar solo a las pocas personas adineradas que podrían pagarla. El propio hijo de Guarente en edad universitaria ha discutido con él sobre la validez de su investigación. Él dice, solo vas a ayudar a las personas que ya tienen una vida larga y saludable. ¿Por qué no trabajar con la malaria? Guarente dice que no estaba interesado en las implicaciones médicas cuando comenzó su investigación. Pensé que era un problema biológico interesante, un problema intelectual, y eso me impulsó. No estaba pensando en la práctica. Fue curiosidad.
Incluso con toda la atención que SIR2 está recibiendo en gran parte debido a sus propios esfuerzos, Guarente todavía sospecha que gran parte de la comunidad científica se resiste a la idea de que un solo gen pueda tener el poder de controlar la longevidad. Creo que es cada vez más aceptado de lo que era, pero creo que todavía hay muchas personas que no pueden abrazar la idea de que habría un gen crítico. Sin embargo, Guarente espera vivir lo suficiente para demostrar que estos detractores están equivocados.