El entusiasta

David Sinclair es muy bueno persuadiendo a la gente. El problema, dice un colega de toda la vida y rival científico, es que a veces es demasiado optimista acerca de sus resultados. David es brillante, pero a veces es demasiado apasionado e impaciente para un científico, dice otro colega. Hasta ahora, tiene la suerte de que sus afirmaciones hayan resultado ser en su mayoría ciertas.

La afirmación básica de Sinclair es simple, aunque aparentemente improbable: ha encontrado un elixir de juventud. En su acento australiano, el profesor de patología de la Universidad de Harvard, de 38 años, explica cómo descubrió que el resveratrol, una sustancia química que se encuentra en el vino tinto, prolonga la vida útil en ratones hasta en un 24 por ciento y en otros animales, incluidas moscas y gusanos, hasta en un 59 por ciento. Sinclair espera que el resveratrol también aumente la esperanza de vida de las personas. El sistema que funciona en los ratones y otros organismos es evolutivamente muy antiguo, por lo que sospecho que lo que funciona en los ratones funcionará en los humanos, dice.

Esta historia fue parte de nuestro número de septiembre de 2007

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Sinclair cree que el resveratrol funciona activando SIRT1 , un gen que muchos científicos creen que juega un papel fundamental en la regulación de la duración de la vida de los animales. Los biólogos han descubierto que aumentar la expresión de SIRT1 retarda el envejecimiento y defiende las enfermedades asociadas con el envejecimiento, como el cáncer y las enfermedades cardíacas. Si Sinclair tiene razón y el resveratrol puede activarse SIRT1 –Y si de hecho el gen ayuda a controlar el envejecimiento– ha encontrado algo verdaderamente extraordinario.

La incertidumbre científica que rodea a las afirmaciones de Sinclair no le ha impedido recaudar millones de dólares. En 2004, necesitó una sola reunión durante el almuerzo para persuadir al filántropo de California Paul Glenn de que aportara 5 millones de dólares para un nuevo instituto de Harvard sobre el envejecimiento, del que Sinclair es ahora director. Sinclair también cofundó Sirtris Pharmaceuticals para desarrollar medicamentos basados ​​en resveratrol y ayudó a persuadir a una lista A de inversionistas de riesgo para aportar $ 103 millones en fondos privados. A fines de mayo, la compañía hizo una oferta pública inicial que generó $ 62 millones más. El precio de las acciones subió rápidamente un 20 por ciento, lo que le brindó a Sinclair, que posee menos del 1 por ciento de las acciones, una adición agradable (aunque, por ahora, teórica) a su salario académico, y posiblemente un gran día de pago si la compañía alguna vez produce una fuente. -Píldora de la juventud. Crecí en la clase media en Sydney, dice, mostrando una sonrisa característicamente tímida pero segura. Como académico, nunca esperé ser rico, por lo que cualquier extra es inesperado, aunque se siente bastante bien.

Lea una explicación detallada de la ciencia detrás del resveratrol y las sirtuinas.

Más tarde, Sinclair se estremece cuando le menciono que algunos colegas lo describen como un buen vendedor. A los científicos no les gusta que los llamen vendedores, dice. Es un insulto. Aún así, dice, creo en mi trabajo y defiendo mis conclusiones. Una cosa es segura: la capacidad de persuasión de Sinclair le da una ventaja sobre sus rivales en un campo donde está en juego una gran cantidad de dinero y gloria, sin mencionar el impacto potencial en el futuro de la medicina.

Obsesionado
Sinclair dice que su valentía y empuje provienen de su abuela Vera, quien huyó a Australia a raíz de la fallida revolución de 1956 en su Hungría natal. Su hijo, el padre de David, cambió el apellido de Szigeti. Mi abuela es la oveja negra rebelde de la familia, dice. Ella dio a luz a mi papá a los 15 años en 1939, imagina el escándalo entonces, y ha vivido con nativos en Nueva Guinea y ha comido carne humana, entre otras cosas. Una vez se metió en problemas con la policía por ser la primera persona en usar bikini en una playa de Sydney. Es una bohemia de los sesenta que me ayudó a criarme y me enseñó a pensar de manera diferente y a cuestionar el dogma.

Un hombre delgado con una sonrisa traviesa, Sinclair creció en St. Ives, cerca de Sydney, donde de niño le gustaba hacer bombas con cloro o pólvora para hacer estallar cosas. Fue rebelde y peligroso, dice. Esa fue la emoción. Creo que estaba aburrido. Cuando tenía siete años, se le ocurrió una lista de 10 formas de cambiar el mundo, y una era crear inventos para ganar dinero. Más tarde, se dedicó al windsurf y a las carreras de coches. Recibió tantas multas por exceso de velocidad que una vez le confiscaron la licencia. Siempre fue bastante descarado y podría molestarte si te conociera lo suficientemente bien, dice Mark Sumich, su mejor amigo mientras crecía.

Creo que el día que más me asusté de mi vida fue cuando me mostró el nuevo arco compuesto de su hermano, recuerda Sumich, quien ahora es dueño de una empresa de investigación de mercado en Australia. Subimos al parque y él lo disparaba directamente al aire y, al perderlo de vista, nos dispersábamos para cubrirnos. Eso, hasta el día de hoy, sigue siendo la cosa más estúpida que he hecho.

Sinclair asistió a la Universidad de Nueva Gales del Sur y estaba estudiando la regulación genética en la levadura cuando se enteró de la investigación de la longevidad durante una conversación con Leonard Guarente, un biólogo molecular del MIT que estaba en Australia dando conferencias. En ese entonces, en 1993, la mayoría de la gente asumía que el envejecimiento era un proceso complejo e inevitable que no podía ser regulado por unos pocos genes. Pero ese año, Cynthia Kenyon, bióloga de la Universidad de California en San Francisco, publicó un estudio que mostraba cómo manipular un solo gen, daf2 , podría duplicar la vida útil de una pequeña lombriz intestinal. El propio Guarente estaba iniciando experimentos con levaduras que conducirían al descubrimiento del gen antienvejecimiento. sir2 en 1995.

Sin embargo, el campo era tan nuevo y no probado que Guarente habló de él sólo de manera informal, como, por ejemplo, cuando un joven científico australiano se sentó a su lado durante un almuerzo grupal. Esto fue increíblemente fortuito, dice Sinclair. Inspirado, vendió su Mazda Miata para comprar un boleto a Boston para una entrevista para un puesto de posdoctorado en el laboratorio de Guarente. Durante su entrevista, hizo una animada presentación en una pizarra, argumentando que los científicos que estudian el envejecimiento deberían buscar genes que prolongan la vida en lugar de genes y mecanismos que la terminan. Consiguió el trabajo.

Mientras Sinclair estaba en el laboratorio de Guarente a fines de la década de 1990, descubrió que sir2 previene el envejecimiento de la levadura al ralentizar la acumulación de ERC, hebras circulares de ADN que se acumulan en los organismos a medida que envejecen y que finalmente los matan. Casi al mismo tiempo, otros en el laboratorio de Guarente hicieron otro descubrimiento crucial: que puede existir un vínculo entre sir2 y una molécula fundamental para metabolizar los alimentos, llamada NAD. La conexión sugirió que el gen de la longevidad podría estar relacionado con la dieta, específicamente, postuló Guarente, con la restricción calórica. Desde hace mucho tiempo se sabe que una dieta nutricionalmente completa que contiene entre un 30 y un 40 por ciento menos de calorías de lo normal prolonga la vida útil de algunos animales, aumenta las defensas celulares y ralentiza el envejecimiento. Guarente y otros teorizan que en épocas de escasez, como hambruna o sequía, este mecanismo permite que un organismo sobreviva y posponga la reproducción hasta que pase la crisis. El vinculo entre sir2 y NAD, por lo tanto, sugirió a Guarente que la restricción calórica podría estar afectando la longevidad al activar el gen antienvejecimiento.

Los colegas que fueron estudiantes en el laboratorio de Guarente durante este período recuerdan a Sinclair como muy ambicioso. Shin-ichiro Imai, entonces un postdoctorado, ahora un biólogo molecular en la Universidad de Washington en St. Louis, y todavía un amigo, lo describe como obsesionado, con una inclinación por perseguir agresivamente sus ideas. Es un introvertido que se vuelve extrovertido por lo que está trabajando, dice Imai.

La ambición de Sinclair también ha complicado su relación con su mentor, quien lo ayudó a conseguir una cita en el departamento de patología de la Facultad de Medicina de Harvard en 1999. Guarente, un hombre larguirucho con la cabeza rapada y ojos intensos, dice que está orgulloso de su protegido. En 2004, sin embargo, un artículo en Ciencias describió una rivalidad entre los dos hombres que comenzó durante una reunión en Cold Spring Harbor en Nueva York, donde Sinclair sorprendió a Guarente al no estar de acuerdo con él acerca de cómo un gen clave asociado con la restricción calórica aumenta la vida útil de la levadura. Los dos comenzaron a publicar artículos en competencia, compitiendo cara a cara para descubrir cómo sir2 y, posteriormente, se regulan otros genes antienvejecimiento. La mayoría de los científicos jóvenes no competirían directamente con sus mentores, pero David lo hizo, dice Imai.

Sinclair también dijo que no a firmar con Elixir Pharmaceuticals, la compañía cofundada por Guarente y Cynthia Kenyon en 1999, a la que durante un tiempo había esperado unirse. Cuando llamó Elixir, había descubierto los efectos del resveratrol; en 2004 sorprendió a su antiguo maestro al cofundar Sirtris, empresa cuyo nombre incorporaba el de la SEÑOR genes que Guarente había ayudado a descubrir.

Ambos hombres dicen eso Ciencias exageró la extensión de la brecha entre ellos. Hubo algo de tensión durante un par de años, dicen, pero eso se ha calmado. Ahora colaboran en algunos experimentos y artículos, y hablan con frecuencia. En un giro curioso, Guarente dejó Elixir el año pasado y ha considerado trabajar con Sirtris, aunque no puede unirse a la compañía hasta el otoño de 2007 debido a una cláusula de no competencia de un año en su contrato con Elixir.

Descubrimiento
En 2003, un misterio sin resolver entre el grupo aún reducido de investigadores de la longevidad era cómo modular genes, como SIRT1 , que regulan la vida útil. ¿Había algún compuesto que pudiera tomarse en forma de pastilla? Elixir y otras empresas y laboratorios estaban comenzando a analizar miles de productos químicos para ver si uno funcionaba como activador de genes, pero ninguno cumplía los requisitos.

En febrero de 2003, en lo que entonces era su pequeño laboratorio en Harvard, Sinclair estaba haciendo su propia evaluación cuando se enteró de que los científicos de Biomol Research Laboratories, una empresa de biotecnología en Plymouth Meeting, PA, habían observado que SIRT1 fue activado por ciertos polifenoles, incluido el resveratrol. Sinclair y Konrad Howitz, director de biología molecular de Biomol, colaboraron para aislar el resveratrol y probarlo en levaduras y moscas de la fruta. Nunca en mis sueños más salvajes pensé que encontraríamos un activador de sir2 , dice Sinclair.

En un 2004 Ciencias entrevista, Sinclair se sumó a su reputación de fanático, diciendo que el resveratrol es lo más parecido a una molécula milagrosa que se puede encontrar. En cien años, dijo, la gente tal vez esté tomando estas moléculas a diario para prevenir enfermedades cardíacas, accidentes cerebrovasculares y cáncer.

Ese mismo año, dos científicos que eran estudiantes en el laboratorio de Guarente cuando Sinclair estaba allí publicaron un artículo que arrojaba dudas sobre el fundamento de la hipótesis de Guarente de que la restricción calórica activa sir2 –Una hipótesis que es fundamental para las propias teorías de Sinclair. (Tengo estudiantes de mentalidad independiente, supongo, me dijo Guarente con una sonrisa irónica). Los exalumnos, Brian Kennedy y Matt Kaeberlein, ambos biólogos de la Universidad de Washington, afirmaron que, al menos en la levadura, la restricción calórica podría ejercer efectos antienvejecimiento en ausencia de sirtuinas, las enzimas producidas por sir2 y sus homólogos de mamíferos (como SIRT1 ). Los estudios publicados poco después plantearon un desafío más directo al argumento de Sinclair de que el resveratrol imita la restricción calórica activando las sirtuinas. Peter DiStefano, coautor de uno de estos estudios y director científico de Elixir, me dijo en 2005 que el resveratrol hace cosas maravillosas, pero es poco probable que sea un activador de la enzima SIRT1.

Ese escepticismo, sin embargo, no disuadió a Sinclair. En 2004 se propuso demostrar que el resveratrol de hecho imitaba algunos efectos de la restricción calórica, uniéndose a Rafael de Cabo del Instituto Nacional del Envejecimiento para probar la sustancia química en ratones.

Los ratones viven entre dos y tres años; cuando visité por primera vez el laboratorio de Sinclair, en 2005, sus ratones de prueba tenían alrededor de un año. Sinclair ya estaba extasiado, porque los ratones alimentados con resveratrol parecían más saludables que los controles; sus células también envejecían notablemente lentamente, a pesar de que los ratones estaban siendo alimentados con una dieta grasosa y poco saludable. Cuando se publicó el artículo sobre estos experimentos al año siguiente en Naturaleza , los resultados respaldaron las afirmaciones que Sinclair había estado haciendo sobre el resveratrol en los mamíferos. Demostraron que los ratones con una dieta alta en grasas alimentados con grandes dosis de resveratrol eran tan saludables como los ratones con una dieta regular. El resveratrol también mejoró la sensibilidad a la insulina de los ratones y aumentó su producción de energía.

Los ratones recibieron dosis muy altas de resveratrol: 22 miligramos por kilogramo de peso. En comparación, un litro de vino tinto aporta de 1,5 a 3 miligramos. Para consumir resveratrol a la misma velocidad que los ratones, un ser humano de 150 libras necesitaría beber aproximadamente 1.500 botellas de vino (o tomar decenas de pastillas) cada día.

El artículo de Sinclair salió a la luz pocos días después de un estudio en Celda del laboratorio de Johan Auwerx del Instituto de Genética y Biología Molecular y Celular en Illkirch, Francia. El equipo de Auwerx, que fue parcialmente financiado por Sirtris (Auwerx forma parte del consejo asesor científico de la empresa), les había dado a los ratones dosis aún más altas de resveratrol: 400 miligramos por kilogramo. Estos ratones se mantuvieron delgados y fuertes con una dieta alta en grasas, con los músculos cargados de energía y la frecuencia cardíaca reducida de los atletas. La cantidad de mitocondrias en sus células aumentó, lo que mejoró la producción de energía de las células.

El éxito de Sinclair y Auwerx en extender la vida útil y mejorar la salud de los ratones ha disipado en parte las dudas de los críticos de que el resveratrol pueda funcionar en los mamíferos. Ambos estudios son extremadamente emocionantes, dice Kaeberlein; está bastante claro que el resveratrol modifica ciertas proteínas, como las proteínas mitocondriales asociadas con la producción de energía. Kaeberlein señala, sin embargo, que las pruebas involucraron ratones con una dieta alta en grasas y deberían duplicarse con ratones con una dieta normal.

Y Kaeberlein aún no está convencido de que el resveratrol sea un activador de la enzima SIRT1. No pudimos reproducir el trabajo del laboratorio de Sinclair en levadura, dice, y agrega que los resultados se han mezclado en moscas, gusanos y otros animales. Él también todavía no está de acuerdo con que sir2 es la vía por la cual la restricción calórica aumenta la longevidad en la levadura. Sir2 regula la longevidad y la restricción calórica regula la longevidad, dice. Pero no se sigue que la restricción calórica necesariamente aumente la esperanza de vida activando sir2 .

Los críticos también señalan que nadie sabe aún si el resveratrol funcionará en humanos. Según el biólogo de población de Harvard Lloyd Demetrius, las fuerzas evolutivas que determinan la duración de la vida son tan radicalmente diferentes en ratones y humanos que es poco probable que los mecanismos responsables de un envejecimiento más lento en los ratones tengan mucho efecto en las personas. Demetrius ha estudiado la restricción calórica, no el resveratrol, pero sigue siendo escéptico sobre la viabilidad de la sustancia química como fármaco. Creo que sus efectos sobre la duración máxima de la vida de los seres humanos serán casi nulos, dice.

Un creyente
Christoph Westphal, que en ese entonces era socio de Polaris Venture Partners, con sede en Waltham, MA, se convirtió a la opinión de Sinclair sobre los efectos del resveratrol. Aunque solo tenía 35 años, Westphal ya había cofundado dos empresas que cotizan en bolsa, Momenta Pharmaceuticals y Alnylam Pharmaceuticals, ambas empresas de biotecnología de Cambridge, MA, que desarrollan fármacos novedosos. Westphal leyó el periódico y envió un correo electrónico a Sinclair, quien ya estaba trabajando para iniciar una empresa. Sinclair había pensado en otra persona como director ejecutivo, pero Westphal y él se llevaron bien.

David era joven y polémico, dice Westphal. La mitad de la gente pensaba que estaba loco y lo estaban golpeando. Pero vi algo en él y creí en su ciencia. Westphal y Sinclair ahora son amigos cercanos, con escritorios adyacentes en una pequeña oficina en Sirtris. Sinclair pasa los sábados en el trabajo, y a menudo lleva a sus dos hijos mayores a jugar con los dos de Westphal. Sinclair dice que él y Westphal intercambian 50 correos electrónicos al día.

Acompañé a Westphal un día el invierno pasado en su caminata matutina desde su casa en Brookline, MA, cruzando el río Charles hasta las oficinas de Sirtris en Cambridge. Explicó que la intención de Sirtris no es producir medicamentos que prolonguen la vida útil. Ese no es un punto final reconocido por la FDA, dijo. Nuestros puntos finales serán enfermedades específicas. La compañía ha desarrollado una versión sobrealimentada de resveratrol, llamada SRT501. También ha descubierto nuevas moléculas pequeñas que no están relacionadas con el resveratrol pero, afirma, son mil veces más potentes para activar las sirtuinas. Hasta ahora, las pruebas en animales han demostrado que los medicamentos pueden ayudar a tratar los trastornos neurológicos y la diabetes.

La primavera pasada, la compañía lanzó ensayos en humanos de fase I de SRT501 en pacientes con diabetes; También planea realizar ensayos en humanos a finales de este año para probar el fármaco como tratamiento para el síndrome de Melas, un trastorno poco común que acelera el envejecimiento y causa un deterioro fatal del cerebro y los músculos. Sirtris espera comenzar los ensayos en humanos de sus compuestos distintos del resveratrol en el primer semestre de 2008.

Manteniendo el marcador
Desde su moderna oficina del noveno piso en el campus de la Escuela de Medicina de Harvard en Boston, Sinclair tiene una vista que incluye Fenway Park. Puedo ver que las partituras se iluminan por la noche, dice. Estoy allí en un día extrañamente cálido de enero, cuando algunos árboles están brotando y el cielo es de un azul cristalino. En un estante hay un libro del golfista australiano Greg Norman llamado El camino del tiburón y varios libros de texto. Detrás del escritorio de Sinclair hay fotografías de su esposa e hijos.

El laboratorio de Harvard de Sinclair, ahora bien financiado, está trabajando febrilmente para aclarar los beneficios para la salud del resveratrol y otros compuestos, y para descubrir exactamente cómo actúan las sirtuinas sobre el envejecimiento y las enfermedades del envejecimiento. En experimentos que involucran a miles de ratones, los investigadores se están enfocando en diferentes vías de sirtuinas y determinando cómo afectan a las diferentes enfermedades. Sinclair sonríe y me dice que están obteniendo excelentes resultados, pero no puede decir nada más oficialmente. Dice que está trabajando con Guarente en algunos experimentos. Normalmente, Lenny y yo no trabajamos en cosas que no son importantes, dice.

Han pasado dos años desde la última vez que lo vi, y en ese tiempo Sinclair se ha vuelto más experimentado, más seguro para defenderse de los críticos y más cómodo con su postura de científico fanático. Soy un rebelde de la ciencia, dice. Eso es lo que soy. Todo lo que publicamos es criticado.

En la sala de conferencias donde me uno a su equipo para ver una presentación, la mesa está hecha de madera clara y las sillas de malla negra parecen caras. Sinclair viste de manera conservadora con una camisa de botones de color rojo oscuro y pantalones grises, no exactamente la ropa de un rebelde. Un postdoctorado, Juan J. Carmona, da una charla sobre lo que le pasa al SEÑOR sistema cuando un gusano se expone al factor estresante del calor; Sinclair hace preguntas, presionando con fuerza. Como la mayoría de los científicos académicos líderes con laboratorios, él mismo realiza poca investigación de banco, dejando los experimentos a sus estudiantes. Su propio éxito depende en gran medida de su trabajo. Al final, Sinclair parece complacido cuando Carmona describe cómo el calor activó el sir2 vía y aumento de la vida útil de los gusanos.

Los estudiantes del laboratorio de Sinclair dicen que a veces parece impulsado, y admite que lo es: estoy impulsado a alcanzar las metas lo más rápido posible. Frustra a las personas en mi laboratorio que tienen algo que creen que es genial, pero si no nos hace avanzar, no quiero hacerlo. Dice que ve todos los experimentos que se están realizando en Sirtris, todo su trabajo, como parte de un plan maestro. Veo esto en mi mente, cada paso. Pero está sucediendo más rápido de lo que imaginaba: se necesitan 10 años en lugar de 20 años.

¿Cuándo estará listo para los humanos? Pregunto.

Esto afectará a los humanos dentro de una década, dice. Por eso no creo que haya nada más importante que esta búsqueda. Por eso me arriesgo, y por qué la polémica merece la pena: porque creo que tenemos razón.

Tampoco es reacio a discutir la posibilidad de que algún día se otorgue un Premio Nobel a los investigadores de longevidad, algo que Lenny Guarente también ha mencionado, aunque con la actitud de no pienso mucho en eso que es típica de los científicos de alto nivel que hablan de la premio definitivo. Si se otorga ese premio, dice Sinclair, es probable que Guarente y Cynthia Kenyon sean dos de los ganadores, de un máximo posible de tres.

Y la tercera persona en el premio, ¿quién será? Pregunto.

Sinclair sonríe con timidez y no dice nada.

David Ewing Duncan es periodista autónomo. Su último artículo para Revisión de tecnología fue Brain Boosters, en la edición de julio / agosto.

Para leer una explicación detallada de la ciencia detrás del resveratrol y las sirtuinas, vaya a technologyreview.com/sirtuins.

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