El corazón virtual

El paciente de 70 años del Hospital de Auckland en Nueva Zelanda tenía la presión arterial sospechosamente baja. Los médicos estaban perplejos. Pero tenían una herramienta experimental inusual a su disposición: un programa informático único que analiza una resonancia magnética (MRI), midiendo el movimiento del corazón de un paciente y comparándolo con el de un corazón virtual sano construido no con sangre ni tejido. sino de ecuaciones matemáticas. El análisis entregó a los expertos de la clínica la prueba irrefutable: parte del corazón se retorcía en un patrón que a menudo se asocia con una válvula parcialmente bloqueada que, sin tratamiento, probablemente mataría al paciente en tres años.

Para diagnosticar este trastorno, los cirujanos normalmente tendrían que abrir el pecho del paciente. Pero el software había identificado con precisión el problema en unos 15 minutos. Ayuda a señalar dónde puede estar fallando la pared del corazón, dice Peter Hunter, el bioingeniero de la Universidad de Auckland cuyo equipo desarrolló el software en colaboración con la empresa alemana Siemens.

Esta historia fue parte de nuestro número de marzo de 2004

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El programa de análisis de resonancia magnética es solo una de un número creciente de aplicaciones médicas que surgen de un ambicioso esfuerzo global conocido como el proyecto cardiome. El objetivo de este esfuerzo de múltiples laboratorios es construir un corazón virtual: un modelo de computadora que representa con precisión todo, desde una sola célula cardíaca hasta el órgano completo, desde las actividades electroquímicas entrelazadas de millones de células hasta el bombeo de sangre delicadamente sincronizado. El modelo incluso debería poder sufrir las arterias bloqueadas, los músculos debilitados y los ritmos eléctricos erráticos que caracterizan las enfermedades cardíacas.

Los investigadores médicos han estado trabajando en modelos informáticos del corazón durante décadas. Pero gracias a los saltos exponenciales en el poder informático disponible, el rápido progreso en la descripción de los detalles precisos y complejos de cómo funciona realmente el corazón y la creación de representaciones matemáticas de esos detalles, los modelos cada vez más realistas del corazón están comenzando a producir beneficios reales para la salud. La información obtenida del proyecto del corazón virtual está conduciendo a nuevos enfoques para el diagnóstico, la cirugía y el descubrimiento de fármacos, con el potencial de mejorar o incluso salvar la vida de más de 13 millones de personas solo en los Estados Unidos que sufren dolencias que van desde el corazón. ataques causados ​​por arterias coronarias obstruidas a latidos cardíacos anormales potencialmente fatales desencadenados por mutaciones genéticas raras. Ahora podemos hacer un buen trabajo al modelar en una computadora lo que sucede con las células cardíacas en la insuficiencia cardíaca y predecir cómo responderá una contracción cardíaca a un fármaco u otro estímulo, dice Andrew McCulloch de la Universidad de California en San Diego, un líder investigador en el campo. Nos permite responder a muchas preguntas experimentales y clínicas.

El corazón virtual es un trabajo en progreso que aún no imita muchos de los intrincados y misteriosos procesos genéticos, celulares y mecánicos que tienen lugar en los corazones reales. No obstante, a medida que los modelos informáticos del proyecto mejoren en los próximos años, podrían revolucionar el diagnóstico y el tratamiento de las enfermedades cardíacas al arrojar nueva luz sobre el funcionamiento complejo del órgano y servir como herramientas para probar de forma rápida y económica medicamentos, dispositivos de diagnóstico, y tratamientos quirúrgicos que todavía son demasiado riesgosos para probarlos en humanos.

En un instante

Aunque el proyecto del corazón virtual es de alcance global y no tiene una sede oficial, existe un consenso generalizado de que su primera línea se encuentra más allá de las antiguas y señoriales facultades de la Universidad de Oxford, en un edificio moderno y monótono que parece fuera de lugar entre sus vecinos almenados. . Aquí, en un ala de cuatro pisos dedicada a la ciencia cardíaca, hay un centro de investigación igualmente poco característico de su entorno. En lugar de mesas de acero inoxidable, microscopios y frascos de celdas, este modesto conjunto de oficinas está repleto de estaciones de trabajo de computadora cuyos monitores están llenos de cadenas de código de software. Este es el dominio de Denis Noble, un hombre al que se le atribuye la creación casi sin ayuda del campo del modelado cardíaco hace casi 45 años. En estos días, Noble, director del Grupo de Electrofisiología Cardíaca de Oxford, es fácil de detectar entre los estudiantes graduados y postdoctorados: un delgado 67, está vestido más a la moda y también parece tener una sólida ventaja en energía mientras corre entre los miembros del equipo cuyo trabajo abarca desde la programación informática estricta hasta la disección básica de tejidos. El modelado cardíaco, dice Noble, combina necesariamente los talentos de investigadores que de otro modo nunca entrarían en contacto. Ésta es una nueva forma de ciencia biológica, dice. Ser altamente colaborativo es esencial.

En cierto sentido, el proyecto del cardioma comenzó en 1960 cuando Noble ideó un conjunto de ecuaciones que describen cómo la actividad eléctrica de las células cardíacas está controlada en gran medida por el flujo de iones de potasio a través de sus membranas, lo que conduce a ondas de actividad que se propagan a través de sus membranas. células vecinas y, en última instancia, generan el latido coordinado del corazón. Si bien la idea de describir la actividad fisiológica en términos de ecuaciones matemáticas parecía innovadora en ese momento, el modelo original de Noble parece casi pintoresco en comparación con los que trabaja en su laboratorio con fórmulas ahora monstruosas con 23 variables que representan 12 tipos diferentes de flujos de iones celulares. Procesados ​​en una computadora, estos modelos generan una simulación milisegundo por milisegundo de la actividad de una célula cardíaca.

Pero modelar una sola célula cardíaca te lleva hasta cierto punto. Ayudar a los pacientes diagnosticados con enfermedades que van desde la presión arterial alta hasta la insuficiencia cardíaca congestiva requiere un modelo de todo el órgano. Introduzca Peter Hunter, un ex colega de Oxford de Noble. Donde Noble trabaja en células individuales, Hunter se ha encargado de modelar la estructura y la mecánica a gran escala del corazón, es decir, el latido del músculo cardíaco en sí. Cuando Noble visitó Auckland en 1991, encontró al grupo de Hunter realizando mediciones ultraprecisas de corazones extraídos de perros. Estas personas estaban afeitando un corazón preservado una fracción de milímetro a la vez, como anatomistas anticuados, recuerda Noble. La intención de Hunter era construir un modelo que cerrara la brecha entre la ciencia del corazón a nivel celular y la estructura y función de todo el órgano. En otras palabras, quería trazar un mapa exactamente de cómo todos esos flujos de iones en las células cardíacas se unían para crear un latido y, en particular, dónde iban las cosas mal en los corazones enfermos.

En la actualidad, los esfuerzos de los laboratorios de Hunter y Noble se han combinado en modelos de corazón completo cuyo comportamiento refleja las actividades calculadas de forma independiente de hasta 12 millones de células cardíacas virtuales. Un corazón real tiene más de mil millones de células, pero incluso las supercomputadoras más rápidas de la actualidad no pueden rastrear tantas células en un período de tiempo razonable. Tal como están las cosas, algunos de los modelos de Auckland, que representan corazones de humanos, perros, cerdos, conejillos de indias y ratones, son tan complejos que a una supercomputadora le toma ocho horas o más del tiempo de funcionar con un solo latido. Hunter explica que los modelos muestran cómo se origina la actividad eléctrica a nivel celular, cómo la onda de activación se propaga a otras células, cómo la onda eléctrica se convierte en una contracción mecánica de la pared del corazón, cómo las paredes que se contraen hacen que la sangre fluya a través del corazón, y cómo se distribuye la energía por todo el sistema.

A pesar de la complejidad de estos modelos, todavía faltaba un elemento: los genes. Resulta que los genes juegan un papel enorme en las enfermedades cardíacas; la herencia de un solo gen desafortunado puede aumentar las posibilidades de muerte prematura de una posibilidad remota a una casi certeza. Incluso los genes que normalmente no causan problemas cardíacos pueden hacerlo cuando se encienden, apagan o se dañan por influencias ambientales, como el humo del cigarrillo o el estrés. Para complicar aún más las cosas, la enfermedad cardíaca en sí misma puede influir en los genes cardíacos de manera que acelere el trastorno o cause nuevas complicaciones. Para modelar con precisión la enfermedad en un corazón, los investigadores deben tener en cuenta estos factores genéticos.

Trabajando con colegas de UC San Diego, McCulloch está utilizando ratones modificados genéticamente para identificar genes que desempeñan un papel en las enfermedades cardíacas. Luego está usando esa información para modificar los modelos de corazón virtual. El laboratorio de McCulloch utiliza ratones con cambios en un solo gen que lo vuelven constantemente activo o inactivo constantemente. Estos ratones alterados se estudian luego para determinar las diferencias en el funcionamiento cardíaco y la susceptibilidad a las enfermedades cardíacas; cualquiera de estas diferencias puede atribuirse generalmente al gen alterado. Si, por ejemplo, un ratón al que se le ha puesto un gen determinado continuamente activo desarrolla una enfermedad cardíaca a una edad inusualmente temprana, entonces el modelo informático se puede ajustar para que la activación de ese gen en el corazón virtual desencadene procesos de enfermedad. Tales modificaciones pueden ser críticas para hacer que los modelos sean más realistas. Si el corazón virtual se usa para investigar un medicamento diseñado para prevenir la aparición de insuficiencia cardíaca después de un ataque cardíaco, por ejemplo, entonces tiene más posibilidades de predecir qué tan bien funcionará el medicamento si incluye los procesos genéticos que podría provocar el medicamento. influencia.

Construido a partir del funcionamiento de células y genes individuales, el corazón virtual presenta una imagen vívida del órgano vital. ¿Pero es realista? Los modelos proporcionan lo que son esencialmente predicciones de cómo se comportaría un corazón real, y los investigadores necesitan formas de garantizar la precisión de estas predicciones. Chris Johnson, un científico informático que dirige el Scientific and Computing Imaging Institute de la Universidad de Utah en Salt Lake City, ha creado una solución: una forma de comparar los modelos con los datos de voluntarios vivos.

La principal herramienta para medir la actividad eléctrica del corazón, un electrocardiograma que toma lecturas de 12 cables eléctricos, produce solo un análisis relativamente crudo. Pero una chaqueta desarrollada en el Instituto de Capacitación e Investigación Cardiovascular en Utah que emplea 192 derivaciones, junto con una resonancia magnética estándar, le da a Johnson una imagen mucho más completa. Para traducir las medidas de la chaqueta y los datos de la resonancia magnética en una imagen detallada de la actividad eléctrica del corazón, Johnson primero tiene en cuenta cómo los huesos, la sangre, la grasa y los músculos distorsionan una señal que viaja desde un punto particular del corazón a un punto particular del corazón. piel. A continuación, puede inferir un mapa eléctrico del corazón en cualquier momento. Estamos tomando voltajes del exterior y determinando cuáles serían en la superficie del corazón, dice. Esto permite a los modeladores determinar si sus predicciones milisegundos a milisegundos de la actividad eléctrica del corazón son precisas y ajustar sus cálculos para acercarlos a la realidad.

Los modelos de Johnson y la funda de electrodos también se utilizan de forma experimental para ayudar a los cardiólogos a detectar enfermedades cardíacas. Si bien los electrocardiogramas de corazones con obstrucciones arteriales potencialmente fatales a menudo parecen completamente normales para todos, excepto para los ojos más expertos, el sistema basado en la chaqueta genera imágenes casi similares a una resonancia magnética que pueden revelar bloqueos y otros defectos con una claridad tan absoluta que incluso un lego puede detectarlos. . El equipo de Johnson también ha creado un software que permite ver las simulaciones en 3-D con gafas estereoscópicas especiales. La vista mejorada podría, por ejemplo, permitir a los médicos iniciar la terapia con medicamentos o realizar una angioplastia de limpieza de arterias antes de lo que podrían hacerlo de otra manera, lo que podría ayudar a prevenir ataques cardíacos o evitar la necesidad de una cirugía de bypass coronario más invasiva.

Tú virtual

El corazón virtual, de muchas formas, ha cobrado vida durante los últimos doce años. Pero aún queda un largo camino por recorrer. Podemos modelar un latido del corazón durante un período de 10 minutos, dice McCulloch. Pero todavía no podemos modelar la progresión natural de la enfermedad: cómo una célula cardíaca pasa gradualmente de normal a lesionada y a fallada. Una barrera: aunque cientos de investigadores de todo el mundo están descifrando exhaustivamente el funcionamiento del corazón, la mayoría de los biólogos no han sido capacitados para recopilar y presentar datos de una manera rigurosa y cuantitativa que pueda alimentar las fórmulas matemáticas utilizadas para construir modelos informáticos. Cuando les hablas de describir sus resultados como fórmulas, algunos de ellos se desaniman mucho, dice Paul Herrling, jefe de investigación corporativa del fabricante farmacéutico Novartis.

Sin embargo, el cardioma ya está haciendo contribuciones a la medicina, y una de las más importantes puede ser como una herramienta para ayudar a los investigadores a descubrir mejores medicamentos para el corazón. Novartis, por su parte, ya está utilizando modelos de cardioma para desarrollar fármacos programando los cambios que se ha observado que hace un compuesto en una célula cardíaca, y luego dejando que el modelo proyecte cómo esos cambios afectarán el ritmo cardíaco y el flujo sanguíneo. Hemos podido hacer predicciones sobre qué canales iónicos en las células cardíacas modificar con medicamentos para reducir las arritmias, como las que se encuentran en pacientes que han sufrido ataques cardíacos, dice Herrling. Él enfatiza que el cardioma necesita una gran cantidad de desarrollo adicional antes de que sea capaz de proporcionar predicciones detalladas, completas y precisas de cómo respondería el corazón a una amplia gama de fármacos potenciales. Pero hemos reunido una cantidad suficiente de elementos para permitir un buen comienzo, dice. Eso me dice que vale la pena seguir los modelos, incluso si aún no son perfectos.

Los corazones virtuales también están avanzando en terapias quirúrgicas. Por ejemplo, alrededor de cinco millones de estadounidenses sufren de insuficiencia cardíaca congestiva, y un tratamiento relativamente nuevo que está ganando popularidad consiste en implantar dos marcapasos en los pacientes para contrarrestar los ritmos cardíacos anormales típicos de la enfermedad. Pero los médicos pueden tener problemas para determinar la secuencia de estimulación eléctrica que mejor asegura un latido cardíaco más fuerte. Entonces McCulloch ha adaptado uno de sus modelos para simular un corazón enfermo con dos marcapasos, lo que le permite experimentar en una computadora para encontrar la ubicación y el momento adecuados para las dos sacudidas. Hay un gran interés en el trabajo de las empresas de marcapasos, dice.

A pesar de lo emocionantes que son estas primeras aplicaciones, los modeladores tienen ambiciones mucho mayores. Con el tiempo, esperan los biólogos y los médicos, la investigación de modelos dará vida a un paciente virtual completo, con un complemento completo de órganos simulados. Eso permitiría, por ejemplo, estudiar cómo un fármaco experimental para el corazón afecta los riñones o identificar los efectos a largo plazo de una dieta alta en grasas en unas semanas, en lugar de seguir a voluntarios humanos durante años. Con un pequeño paso hacia este noble objetivo, Hunter está ayudando a supervisar el desarrollo de un lenguaje de programación de estándar abierto llamado CellML, basado en XML, el lenguaje de desarrollo de páginas web. Durante las próximas dos o tres décadas, CellML y otras herramientas estandarizadas proporcionarán a los modeladores del mundo un lenguaje común y permitirán la integración del trabajo del cardioma con modelos computacionales de otros órganos. Todos nos preguntamos qué tipo de infraestructura necesitamos para asegurarnos de que nuestro trabajo sea ampliable y extensible a otras aplicaciones en otros niveles, dice Johnson. No queremos que el cardioma sea único.

La avalancha de modelos está dando lugar a un compromiso prometedor: cuanto mejor seamos en la creación de enfermedades cardíacas virtuales, menos podemos ver de la variedad real.

Corazones virtuales en funcionamiento
EMPRESA	SOLICITUD
Terapéutica Artesiana (Gaithersburg, MD)	Modelos cardíacos para apoyar el desarrollo de fármacos
Inmersión médica (Gaithersburg, MD)	Modelos de corazón completo para la formación de cirujanos
Insilicomed (La Jolla, CA)	Modelos de corazón completo para el diseño de dispositivos médicos
Predix Pharmaceuticals (Woburn, MA)	Modelos de tejido y células cardíacas para el descubrimiento de fármacos

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