El activista práctico

En un gélido día de marzo, Linda Griffith, ingeniera biológica del MIT, se unió a miles de mujeres en una marcha en el National Mall en Washington, D.C., para crear conciencia sobre la endometriosis. En esa enfermedad, el tejido del revestimiento uterino crece fuera del útero, lo que a menudo causa dolor e infertilidad. Griffith marchó con mujeres de todo el país, incluida Amber Wilson, una mujer de Tennessee de 30 años que dijo que había soportado años de dolor inexplicable hasta que finalmente se sometió a una cirugía el otoño pasado; el crecimiento asociado con la enfermedad había actuado como un pegamento, le dijo su cirujano, fijando las trompas de Falopio a los ovarios y los ovarios a la pelvis. Griffith también sufre de endometriosis y se ha sometido a nueve cirugías, incluyendo un procedimiento de emergencia la semana del 11 de septiembre de 2001. Ella comparte la misión de llamar la atención sobre una enfermedad que afecta a una de cada 10 mujeres en edad fértil.

Sin embargo, su activismo ha tomado en gran medida una forma diferente. En 2009, se convirtió en codirectora, junto con el cirujano Keith Isaacson, de un nuevo Centro de Investigación en Ginepatología en el MIT. Uno de los objetivos, dice, es enmarcar la endometriosis, y otros problemas de salud de las mujeres debajo de la cintura, en términos de acertijos técnicos que atraerán a investigadores masculinos y femeninos por igual. Si dices que estás acurrucada en el suelo en posición fetal debido al dolor menstrual, muchos investigadores masculinos actuarán como ciervos ante los faros, dice. Pero si dices, hagamos una factorización de matriz no negativa, una especie de análisis matemático, lo harán. Si hay un lenguaje para hablar sobre la enfermedad en la frontera de la ciencia, querrán hablar sobre eso, dice.

El enfoque de Griffith ya ha llevado a avances en la comprensión básica de la endometriosis. En febrero, su laboratorio reportado en un grupo de marcadores inmunológicos que, cuando se elevan juntos en ciertos pacientes, tienden a asociarse con casos especialmente dolorosos de la enfermedad. La firma inmune que identificó su equipo podría, en teoría, conducir a una prueba mínimamente invasiva que permitiría a los médicos diagnosticar y tratar la endometriosis en esos pacientes antes, lo que podría reducir el daño. Eso sería un gran avance, ya que actualmente un diagnóstico definitivo requiere cirugía, y las mujeres con endometriosis esperan, en promedio, más de una década antes de confirmar que tienen la enfermedad. El trabajo de Griffith es el artículo más emocionante que ha aparecido en este campo en mucho tiempo, dice Hugh Taylor, presidente del departamento de obstetricia, ginecología y ciencias reproductivas de la Escuela de Medicina de Yale.

Dada esta aclamación, es notable que Griffith, de 54 años, no se haya especializado en salud reproductiva durante la mayor parte de su carrera. Primero fue bien conocida como pionera en la ingeniería de tejidos, con énfasis en el hígado y los huesos. Nunca imaginé centrarme en 'cosas de mujeres', dice. Cuando ella crecía en la zona rural de Georgia, su familia minimizaba cualquier distinción basada en el género. Pasó tiempo corriendo descalza al aire libre, jugando con serpientes y ranas. Hacía las mismas tareas que hacía mi hermano, dice ella: cortó el césped, reparó el auto y ayudó a su padre, un ingeniero mecánico, a construir un sistema estéreo para la casa. Simplemente me expuse a las cosas de una manera muy natural, dice ella. Griffith también aprendió a tejer, hacer ganchillo y coser, y de niña hacía la mayor parte de su ropa. Me encantaba hacer cosas, dice ella. Y me encantaban las matemáticas. Cuando su hermano mayor aprendió cálculo en el primer año de la universidad, le enseñó los rudimentos; parecía, dice, algo natural que cualquiera querría saber.

Griffith pasó a estudiar ingeniería química y, después de recibir su doctorado en la Universidad de California en Berkeley en 1988, llegó al MIT como becaria postdoctoral en el laboratorio de Robert Langer, ahora profesor del Instituto. En ese momento, Langer y sus colegas estaban comenzando a fabricar andamios de polímeros tridimensionales para crear nuevos tejidos y órganos. Griffith realizó algunos de los primeros estudios cruciales para determinar qué polímeros funcionaban mejor, dice Langer. Se centró en las células del hígado, analizando qué materiales soportaban la tasa óptima de crecimiento y no causaban que las células se desdiferenciaran o perdieran su función madura. En última instancia, demostró que los materiales sintéticos podrían favorecer la proliferación celular tan bien como los polímeros naturales como el colágeno, o incluso mejor. Según Langer, su trabajo fue fundamental para el nacimiento de la ingeniería de tejidos, que hoy en día es un campo importante que incluye el desarrollo de tejidos y órganos para la curación y reconstrucción de heridas. (La piel para las víctimas de quemaduras y las vejigas diseñadas por ingeniería de tejidos son dos ejemplos). Como posdoctorado, también fue una de las personas más dinámicas que jamás haya visto, agrega Langer. Dio charlas increíbles y entusiasmó mucho a la gente.

Los macrófagos de la endometriosis (células de inmunidad multifunción) están aquí regulando las redes inmunes inflamatorias a través de sus moléculas de señalización intracelular (teñidas de verde).

Griffith también ayudó a crear el conocido ratón Vacanti, que tenía cartílago en la espalda en forma de oreja. El proyecto fue motivado por un cirujano plástico, Joe Upton, que quería hacer cartílago de forma específica para procedimientos reconstructivos en niños, dice Griffith. Su colaborador de MGH, Charles Vacanti, había demostrado que se podía hacer crecer cartílago combinando células con una sutura degradable, pero solo eran gotas. La contribución de Griffith fue hacer un andamio poroso en forma de oreja; se disolvería lentamente mientras crecía el tejido. El proyecto realmente despegó cuando me encontré con la Dra. Upton en un bed and breakfast en Palo Alto la mañana en que iba a una boda, dice ella. Pasó dos horas convenciéndome de lo importante que era, y yo tenía que asistir a una larga boda católica, así que soñé despierta durante toda la ceremonia y descubrí una manera de hacerlo.

Una fuerza de bioingeniería
Después de unirse a la facultad del MIT en 1991, Griffith continuó abriendo nuevos caminos en la ingeniería de tejidos. Gran parte de su atención se centró en cómo se toma un biomaterial y se hace que interactúe de formas muy específicas con las células, dice. Por ejemplo, descubrió que poner factores de crecimiento directamente sobre la superficie de los andamios de polímeros, en lugar de introducirlos en forma soluble, hacía que las células crecieran con más éxito. Más recientemente, en colaboración con un cirujano ortopédico, hizo crecer células de médula ósea en un andamio y demostró que agregar una forma modificada de factor de crecimiento epidérmico las protege de la inflamación y las ayuda a proliferar. Este trabajo tiene como objetivo mejorar los resultados de los pacientes con lesiones óseas graves, como una tibia rota, que hoy en día se tratan extrayendo hueso de la cadera. También fue pionera en el uso de la impresión 3D para aplicaciones terapéuticas. La tecnología se había aplicado a sistemas inorgánicos como piezas de motores, pero Griffith y sus colegas patentaron métodos para usarla en la ingeniería de tejidos y la administración de fármacos. Me impulsaba la tremenda necesidad de construir objetos con control sobre varios niveles de arquitectura, dice ella. Por ejemplo, ¿qué pasaría si se pudiera imprimir un andamio óseo con la forma de la mandíbula de un paciente? También quería descubrir cómo construir andamios para la regeneración del hígado fuera del cuerpo, lo cual es complicado dada la compleja arquitectura del órgano.

Un andamio de hígado vascularizado hecho de un polímero degradable en una máquina personalizada que Griffith ayudó a construir.

A medida que avanzaba la investigación de Griffith, se convenció de que el MIT necesitaba un nuevo departamento dedicado a biológico Ingeniería. Aunque muchas escuelas ofrecen programas de ingeniería biomédica, ella ayudó a liderar el cabildeo para un programa que se concentraría en las interacciones biológicas básicas de los sistemas vivos. Esa campaña de la facultad llevó al MIT a inscribir a sus primeros estudiantes graduados en ingeniería biológica a fines de la década de 1990. (Douglas Lauffenburger, un ingeniero y biólogo celular que fue contratado por el MIT para dirigir el nuevo departamento, luego se convertiría en el esposo de Griffith). 40 años. Ella realmente, más que nadie, puso en marcha todo el programa y continúa haciendo un excelente trabajo, dice Langer.

Griffith ganó el puesto en 1998, justo cuando el nuevo departamento estaba en marcha, y en 2006 ganó una beca MacArthur para genios. En otras palabras, llegó a una etapa de su carrera que le permitió pensar más ampliamente en su trabajo y quizás tomar mayores riesgos. Su lucha personal contra la endometriosis continuó, y Keith Isaacson, quien ha sido su cirujano y amigo, la animó a que se hiciera cargo de la enfermedad como parte de su investigación. A la hija de su hermana, que sufría de terribles dolores menstruales, finalmente también se le diagnosticó endometriosis. Aunque Griffith continuó resistiéndose a destacar su género, otros la vieron claramente como un ejemplo. En 2007, se le pidió que participara en un panel sobre mujeres en la ciencia en el Museo de Ciencias de Boston. Cuando me pidieron que hablara sobre cómo mi investigación beneficia a las mujeres, casi les arranco los ojos, dice Griffith, quien recuerda haber pensado, trabajo en hígado y huesos. Todo el mundo los tiene. Sin embargo, también era consciente de que, como mujer y paciente con una enfermedad crónica, tenía una perspectiva que muchos de sus colegas no tenían. Durante el evento, una estudiante de posgrado preguntó hacia dónde se dirigiría su investigación en los próximos años, y algo surgió, recuerda. Dije: 'Voy a abrir un centro de salud para mujeres y estudiaré la endometriosis y traeré a todos estos grandes hombres y mujeres del MIT para que la estudien', dice ella. Simplemente lo solté, y luego estaba en el gancho para hacerlo.

Apuntando a la Endometriosis
En la esquina del laboratorio de Griffith hoy se encuentra una hielera de picnic roja, que sus estudiantes usan para transportar muestras de tejido endometrial y líquido desde el Hospital Newton-Wellesley. Ese enfriador ha tenido un buen uso desde 2009, cuando Griffith ayudó a lanzar el Centro de Ginepatología del MIT. En otra parte de su aireado laboratorio del Edificio 16 zumban grandes congeladores llenos de estas muestras, obtenidas de docenas de mujeres con endometriosis. Ahora, en un gran proyecto, ella y sus colegas están analizando el fluido peritoneal de mujeres con la enfermedad, acumulando un tesoro de datos. En febrero, el equipo descubrió que los niveles de un grupo de 13 moléculas inmunitarias relacionadas con la inflamación parecían aumentar al unísono en algunas mujeres con endometriosis. Las mujeres con esta firma inmune no necesariamente tenían las lesiones más extensas; ni su enfermedad estaba enfocada en un área en particular, como los ovarios, las trompas de Falopio, los riñones o el intestino. Sin embargo, su enfermedad tendía a ser especialmente dolorosa y era más probable que tuvieran problemas de fertilidad que otras mujeres. Estos resultados, publicados en Ciencia Medicina Traslacional en febrero, se basaron en mujeres del área de Boston. En mayo, Griffith y su equipo presentaron un nuevo trabajo que confirmaba los hallazgos en un grupo compuesto que incluía mujeres en Brasil.

El componente hepático del proyecto fisioma en un chip de DARPA se basa en una versión de este chip hepático diseñado por Griffith.

Los nuevos resultados, que compartieron en el Congreso Mundial sobre Endometriosis en Brasil, sugieren una forma de estratificar a los pacientes en función de los marcadores moleculares, dice Hugh Taylor de Yale. En este momento, no sabemos por qué algunos pacientes tienen dolor y otros no, algunos tienen infertilidad y otros no. En trastornos como el cáncer de mama, los médicos confían en los marcadores moleculares, así como en los hallazgos quirúrgicos, para predecir cómo podría progresar la enfermedad y cuáles serán las terapias más efectivas. Griffith argumenta que lo mismo debería ocurrir eventualmente con la endometriosis. (En un giro cruel, a ella misma también le diagnosticaron cáncer de mama, aunque ahora no tiene evidencia de la enfermedad).

Los marcadores que el grupo de Griffith ha identificado para la endometriosis aún necesitan más investigación para establecer su utilidad clínica, dice Taylor. Pero, en última instancia, podrían servir como base para una prueba que podría realizarse en el consultorio de un ginecólogo, en lugar de un quirófano, y podría conducir a un diagnóstico y tratamiento más tempranos para algunas mujeres. En teoría, un tratamiento más temprano podría detener la progresión de la enfermedad antes de que provoque daños internos o cicatrices potencialmente irreversibles, lo que puede causar infertilidad. Muchos investigadores están trabajando en pruebas menos invasivas para la endometriosis, dice Taylor, pero los hallazgos de Griffith tienen el mayor potencial.

Al mismo tiempo, Griffith continúa analizando la compleja interacción de otros tejidos y sistemas de órganos. En 2012, la Agencia de Proyectos de Investigación Avanzada de Defensa (DARPA) y los Institutos Nacionales de Salud galardonado un grupo en el MIT y otro en Harvard más de $ 30 millones para desarrollar un modelo a microescala de interacciones entre 10 sistemas de órganos diferentes, incluidos el hígado, el intestino y los pulmones. Este proyecto de fisioma en un chip, para el cual Griffith se desempeña como investigador principal y coordinador de los más de 50 investigadores involucrados, contará con pequeñas colecciones de células organizadas en estructuras tridimensionales para modelar cada órgano (aunque los modelos no necesariamente serán imitar las estructuras de los órganos reales). Con pequeños tubos para conectar las diferentes estructuras y bombas para hacer circular un medio de cultivo, la plataforma ofrecerá una forma novedosa de escuchar a escondidas la conversación cruzada entre los sistemas fisiológicos. Permitirá a los investigadores estudiar, por ejemplo, cómo un compuesto que ingresa al intestino, viaja al hígado y se metaboliza allí puede afectar a otros órganos.

Las compañías farmacéuticas actualmente prueban la toxicidad de fármacos potenciales en células humanas antes de pasar a modelos animales. Esta plataforma ofrece un paso intermedio que podría permitirles detectar efectos secundarios antes de realizar pruebas con animales, dice Griffith. También podría ofrecer información que los modelos animales no ofrecen, ya que las células involucradas son humanas. El trabajo representa un esfuerzo por construir modelos de cultivo de tejidos más sofisticados y probar hipótesis sobre cómo interactúan las cosas cuando los metabolitos, las hormonas, los factores de crecimiento y las moléculas inmunitarias se mueven de un órgano a otro. Cuando tienes niveles más altos de complejidad, dice, siempre puedes tener consecuencias no deseadas.

Esta placa fluídica micromecanizada contribuye con una parte esencial del sistema circulatorio en el fisioma de DARPA en un proyecto de chip; bombea fluido a través y entre los subsistemas de órganos a microescala.

En trabajos anteriores, Griffith diseñó un chip hepático tridimensional que también se puede utilizar para evaluar la toxicidad de fármacos y ahora lo produce comercialmente una empresa británica llamada CN Bio Innovaciones . Una versión modificada de ese chip sirve como base para el componente hepático del proyecto DARPA. Griffith también está colaborando con el ingeniero biológico del MIT, Eric Alm, para aplicar una rica mezcla de bacterias al componente intestinal de la plataforma. Eso permitirá a los investigadores estudiar cómo se puede aumentar o disminuir la potencia de los medicamentos si las bacterias intestinales los metabolizan parcialmente o los alteran antes de pasar al hígado.

El fisioma humano en un chip incluirá un endometrio modelo, que proporcionará más información sobre cómo funciona normalmente el útero y qué es lo que falla en la endometriosis, dice Griffith. En el cuerpo, las células nunca se sientan en sus propios medios durante largos períodos de tiempo, dice Teresa Woodruff, directora del Instituto de Investigación de Salud de la Mujer de la Universidad Northwestern. Este proyecto crea un sistema más vibrante y cinético, agrega, que se parece más a la forma en que las células experimentan el sistema circulatorio. Griffith y Woodruff también están colaborando para crear un chip para modelar más del sistema reproductivo femenino, incluidos los ovarios y la vagina. Eventualmente, esperan replicar el ciclo menstrual en esta plataforma, lo que arrojará más información sobre la enfermedad.

El fisioma humano en un chip integra el trabajo de larga data de Griffith sobre el hígado con su impulso más reciente para conquistar la endometriosis y otros trastornos que afectan a las mujeres. Ella insiste en que su trabajo no se vea como la creación de un gueto rosa: no quiero que la endometriosis sea un problema de mujeres, dice. Quiero que sea un problema del MIT. Pero su mensaje final también es uno de empoderamiento: quiero mostrarles a las mujeres jóvenes que si tienen un problema, pueden ser ingenieras y resolverlo. En este campo, puede obtener control sobre problemas sobre los que en el mundo exterior no tiene control.

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