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Duerme con los peces
Hay un nuevo conejillo de indias en busca de medicamentos relacionados con el sueño: el pez cebra. Investigadores de la Universidad de Harvard han desarrollado una herramienta de detección que prueba los efectos de miles de compuestos en el comportamiento del pez cebra en un esfuerzo por descubrir nuevas vías que gobiernan el sueño. La investigación, publicada esta semana en la revista Ciencias , puede resultar en nuevos medicamentos para tratar el insomnio y otros trastornos relacionados con el sueño.
Cabeza soñolienta: Los científicos de Harvard están utilizando el pez cebra como modelo para encontrar fármacos candidatos para el insomnio y otros trastornos del sueño. En la foto de arriba se muestra la parte de la cabeza de una larva de pez cebra. El cerebro del pez cebra está etiquetado en verde.
Alexander Schier y sus colegas de Harvard desarrollaron un sistema automatizado para evaluar 60.000 comportamientos distintos relacionados con el sueño en el pez cebra, un pez tropical que se utiliza a menudo en la investigación científica. Después de examinar 5.600 moléculas pequeñas en las larvas, el equipo descubrió 463 compuestos importantes que alteran el sueño, muchos de los cuales se sabe que tienen efectos similares en humanos.
No esperábamos tanta conservación de los efectos de las drogas entre los humanos y el pez cebra, dice Schier, profesor de biología molecular y celular. Esta fue una prueba de principio de que muchas de las vías que se encuentran en los humanos se conservan en los peces.
Schier dice que tales similitudes de comportamiento pueden hacer del pez cebra un modelo ideal para estudiar cómo y por qué duermen los humanos, misterios que en gran parte están sin resolver. Aún no está claro qué mecanismos moleculares controlan el sueño y la vigilia. Identificar estas vías y encontrar medicamentos para bloquearlas o promoverlas es un enfoque importante para muchas compañías farmacéuticas: los medicamentos para dormir generan $ 7 mil millones en ganancias anuales en los Estados Unidos. Sin embargo, el proceso de desarrollo de fármacos es tedioso y caro. Schier cree que probar candidatos a fármacos en el pez cebra podría ser una alternativa barata y sencilla a la detección de fármacos convencional.
Por lo general, para probar un fármaco, los investigadores primero estudian sus efectos en células cultivadas para ver si el fármaco se une con éxito a un receptor o molécula objetivo. Luego, avanzan la droga a experimentos con animales, probando los efectos del comportamiento en sujetos vivos. Pero los medicamentos que tienen ciertos efectos en las células cultivadas a menudo tienen efectos secundarios inesperados, o ningún efecto, en un animal vivo.
La ventaja del pez cebra es que puede mantener una gran cantidad de animales en un espacio muy pequeño y criar muchos, muchos animales a un precio relativamente bajo, dice Schier. A diferencia de las moscas y los gusanos, que a menudo se utilizan en las primeras etapas de la investigación farmacéutica, los peces son vertebrados. Se puede encontrar mucho en el pez cebra que sea relevante para los mamíferos, dice.
Para analizar las drogas, los investigadores pipetearon larvas de pez cebra en un pocillo diminuto de una bandeja de 96 pocillos. A cada pocillo se le inyectó un fármaco, con un fármaco probado en 10 larvas diferentes. Colocaron la bandeja en una cámara de grabación con luces LED blancas e infrarrojas y una cámara conectada a un software de computadora. Después de alinear la bandeja con una cuadrícula correspondiente en la pantalla de la computadora, los investigadores programaron el tiempo de la luz para simular el día y la noche. La cámara registró la actividad de cada pez durante dos días y el software de seguimiento de video trazó los movimientos de cada pez por segundo.
Z para el pez cebra: Las larvas de pez cebra (arriba) son naturalmente transparentes. Los científicos esperan algún día estudiar los efectos de las drogas para dormir en el cerebro y la médula espinal, que se puede ver en la imagen de arriba como una estructura blanca larga que se extiende de izquierda a derecha.
Utilizando algoritmos de agrupamiento, Schier y sus colegas agruparon a los peces en 60.000 perfiles de comportamiento distintos, dependiendo de varias limitaciones. Cuando apagas la luz, ¿con qué frecuencia están activas? Cuando están inactivos, ¿cuánto tiempo? Eso es lo que observamos en los peces, dice Schier. Puede medir muchos parámetros diferentes y eso le permite perfilar diferentes medicamentos.
Los antiinflamatorios, como las citocinas, los antiinflamatorios no esteroideos y la ciclosporina, tuvieron un efecto sorprendente. Normalmente, estos medicamentos inducen el sueño cuando se toman para combatir infecciones como la gripe. Sin embargo, Schier descubrió que cuando se administran a peces cebra normales y sanos, estos compuestos o inmunomoduladores hacen que los peces sean más activos durante el día.
En la enfermedad, los inmunomoduladores se han relacionado con el sueño, dice Schier. Proponemos que tal vez exista alguna función de referencia para estos inmunomoduladores durante los ciclos normales de sueño y vigilia.
Dichos hallazgos podrían ayudar a los investigadores a identificar nuevos actores moleculares involucrados en el sueño y la vigilia. Irina Zhdanova , profesor asociado de anatomía y neurobiología en la Facultad de Medicina de la Universidad de Boston, estudia los mecanismos fisiológicos de los ritmos circadianos y el sueño en el pez cebra. Zhdanova dice que hay muchos medicamentos relacionados con el sueño en el mercado con efectos secundarios sustanciales; estos efectos podrían evitarse con mejores herramientas de detección.
La enorme gama de medicamentos probados [por el grupo de Schier] muestra que las pruebas basadas en el pez cebra pueden usarse de manera efectiva para al menos preseleccionar múltiples clases de medicamentos existentes y nuevas sustancias candidatas, dice Zhdanova. [Eso es] ciertamente muy útil.
En el futuro, dice Schier, el pez cebra también podría usarse como modelo para probar medicamentos para enfermedades psiquiátricas humanas como la esquizofrenia y el autismo. La idea es identificar genes asociados con la enfermedad humana e intentar diseñar el mismo defecto genético en el pez cebra. Luego, los investigadores podrían buscar ciertos cambios de comportamiento como resultado, como la sensibilidad de un pez al tacto o su reacción a las señales visuales.
Con suerte, habría una conexión entre el gen afectado y el cambio de comportamiento, y se intentaría corregir el cambio de comportamiento añadiendo fármacos específicos, dice Schier. Eso es un poco de ciencia ficción en este momento, pero es posible.