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Drogar a los indómitos
Si bien los científicos han identificado proteínas que provocan innumerables enfermedades, encontrar formas de controlarlas es otro asunto. Gracias a las limitaciones estructurales y químicas, solo el 20 por ciento de las proteínas del cuerpo se pueden atacar con los medicamentos existentes. La mayoría de los productos farmacéuticos existentes son moléculas pequeñas que requieren características superficiales muy específicas para ingresar a una célula o moléculas biológicas grandes que son demasiado grandes para ingresar. Pero los nuevos tipos de moléculas terapéuticas desarrolladas durante la última década, llamadas péptidos grapados, pueden abrirse camino hacia tejidos que antes eran inaccesibles. En una investigación presentada en la reunión de la American Chemical Society en California la semana pasada, el bioquímico de Harvard Gregory Verdine describió dos posibles medicamentos nuevos, uno para el cáncer de colon y otro para el asma, que son capaces de llegar a donde nadie había llegado antes.
Grapado: Un enlace químico (amarillo) entre dos vueltas sucesivas de este péptido (rojo) actúa como un elemento básico, creando una molécula estable que puede ingresar a las células que son inaccesibles con las terapias actuales.
El mundo de la biología se ha disparado para explicar las proteínas que causan enfermedades, pero el mundo de la selección y la química no ha seguido el ritmo, dice Verdine. Lo que necesitamos son nuevos tipos de moléculas que puedan acceder al interior de las células y que tengan el tipo de propiedades superficiales que les permitan apuntar a cosas que las moléculas pequeñas no pueden.
Las terapias actuales más exitosas funcionan al interactuar con los receptores en la superficie de una célula o al usar moléculas pequeñas que pueden ingresar a una célula a través de bolsas de grasa con fobia al agua. El problema, sin embargo, ocurre cuando las células carecen de las características superficiales necesarias. Por ejemplo, las proteínas responsables del crecimiento de las células tumorales han sido difíciles de inhibir por medios tradicionales. Para resolver el problema, Verdine recurrió a pedazos cortos de proteína llamados péptidos, que pueden activar o desactivar las vías de la enfermedad dentro de la célula y también pueden manipularse en formas que se deslizan fácilmente en el núcleo de una célula.
La idea de manipular péptidos en terapias no es nueva, pero el problema ha sido que son notoriamente inestables. Tienden a perder su forma una vez que se aíslan de su proteína madre y las enzimas del cuerpo los descomponen rápidamente. Verdine y sus colaboradores han solucionado este problema doblando un péptido para darle forma y manteniéndolo allí colocando estratégicamente dos aminoácidos en el péptido y uniéndolos en una grapa química. El resultado es un péptido helicoidal fuerte y estable que puede penetrar en el interior de una célula y conservar su forma el tiempo suficiente para tener efectos terapéuticos.
Desde entonces, Verdine ha construido algunos péptidos diferentes que se dirigen a las vías de la enfermedad. El último ejemplo podría ser de gran ayuda para la biología del cáncer. Se dirige a una proteína llamada beta-catenina que es importante para el crecimiento y desarrollo embrionario, pero que puede causar cáncer, más comúnmente, cáncer de colon, cuando su producción no se controla. Utilizando el método de grapado, Verdine y sus colegas han desarrollado un péptido que puede moverse a través de las membranas celulares y dirigirse directamente a la producción de beta-catenina a nivel del ADN. Las pruebas en cultivo celular han sido prometedoras y el grupo está a punto de comenzar los estudios en animales.
Si bien se sabe desde hace muchos años que la beta-catenina es un actor importante en varios cánceres humanos, ha sido imposible atacarla utilizando enfoques químicos tradicionales, dice Frank McCormick , bióloga del cáncer y directora del Centro Oncológico Integral de la Familia Helen Diller de la Universidad de California en San Francisco. Está en la lista de proteínas contra las que a todo el campo le gustaría desarrollar objetivos pero que, hasta ahora, han demostrado ser insuperables. Es potencialmente un gran paso adelante.
El segundo objetivo que atacaron Verdine y sus colegas, la interleucina 13, se ha relacionado con el desarrollo del asma. El péptido grapado resultante, con tres años de preparación y aún en desarrollo temprano, podría ayudar a tratar la causa subyacente de la enfermedad con un fármaco que, debido a su formación de grapas, podría ser estable sin refrigeración.
Verdine cofundó Terapéutica de alerones en 2005 para comercializar la tecnología de péptidos grapados, y desde entonces la compañía ha probado sus péptidos en múltiples modelos animales de cáncer. Según Verdine, Aileron planea comenzar sus primeros ensayos en humanos en algún momento del próximo año.
Es un enfoque muy atractivo, dice McCormick. El siguiente paso será ver si estos medicamentos llegarán hasta la clínica. Estaremos observando de cerca y con optimismo.