Detener el dolor

El 29 de abril de 1997, el tabloide de supermercados Examinador nacional publicó este titular en su portada: Miracle Pain Cure: Deadly Snail Venom. La confusa historia que contenía contenía una pizca de verdad. De hecho, los médicos estaban inyectando una droga derivada del veneno de un caracol marino a pacientes que sufrían los peores dolores imaginables.

Uno de los investigadores responsables de esta improbable droga, el neurocientífico George Miljanich, se sienta debajo de una copia enmarcada de la portada del tabloide, que comparte el espacio de la pared sobre su escritorio en el sur de San Francisco, CA, con portadas más serias de las revistas. Neurociencia molecular y celular y el Revista de neurocitología , entre otros. Miljanich trabaja para Elan Pharmaceuticals, con sede en Dublín, Irlanda, y su fármaco derivado del caracol se llama ziconotida.

Esta historia fue parte de nuestro número de noviembre de 2003

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Durante los últimos 50 millones de años, los caracoles depredadores del Océano Pacífico han apuñalado a los peces que pasaban y los han matado con su veneno. Sin embargo, en pequeñas cantidades, un componente del veneno en realidad bloquea el dolor en personas desesperadamente enfermas y heridas, al menos entre los casi 2.000 que lo han probado hasta la fecha. La ziconotida es aproximadamente mil veces más potente que la morfina, dice Miljanich. Más de un tercio de estos pacientes experimentan una mejora significativa en su calidad de vida.

La ziconotida aún no está aprobada por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. Y, debido a que puede causar efectos secundarios graves, su futuro sigue siendo incierto. Pero su destino final en el mercado, en cierto modo, no viene al caso. Debido a su eficacia para detener el dolor, la ziconotida ha dado lugar a una nueva generación de fármacos diseñados deliberadamente para bloquear los impulsos eléctricos que generan señales de dolor, sin afectar otros sistemas del cuerpo humano.

Estos esfuerzos representan una forma completamente nueva de tratar el dolor, una con tal promesa comercial que al menos una docena de empresas, desde pequeñas empresas de biotecnología hasta potencias farmacéuticas como GlaxoSmithKline y Merck, están invirtiendo miles de millones de dólares en un esfuerzo por mejorar la naturaleza creando moléculas sintéticas más potentes y seguras que la ziconotida. Los ensayos en humanos de algunos de los medicamentos podrían comenzar dentro de un año. La idea aquí sería un medicamento que solo elimine el dolor, dice el neurocientífico Allan Basbaum de la Universidad de California en San Francisco. Y eso está en el horizonte.

La necesidad es urgente. Según la American Pain Foundation, más de 50 millones de estadounidenses sufren un dolor persistente. La morfina, aislada químicamente de la planta de amapola hace 200 años, sigue siendo el fármaco de elección para el dolor intenso. A pesar de sus muchos efectos secundarios, que incluyen somnolencia, interferencia con la respiración, estreñimiento y el potencial de adicción, nadie lo ha mejorado, dice el farmacólogo John Traynor de la Universidad de Michigan.

Muchos analgésicos nuevos son de hecho todo lo contrario y tienen problemas similares a los de la morfina. OxyContin, por ejemplo, es en realidad un derivado de la morfina que se ha utilizado desde 1917. La dificultad con todos estos medicamentos más antiguos es que actúan en todo el sistema nervioso, no solo en los nervios sensibles al dolor, de ahí sus efectos secundarios.

Existen algunos medicamentos nuevos más selectivos, incluidos los inhibidores de la cox-2 que se usan para tratar el dolor de la artritis (Vioxx de Merck o Celebrex de Pfizer, por ejemplo), pero para el dolor realmente severo, también podrían ser pastillas de azúcar. Las personas con dolor posquirúrgico, dolor intenso por cáncer, lesiones traumáticas y dolor de espalda crónico severo a menudo deben recurrir a la morfina y sus primos narcóticos para obtener alivio. Y a veces, incluso la morfina no es suficiente.

Hace siete años, a Vicki Wiltshire la chocaron por detrás mientras conducía hacia una cita de fisioterapia; la colisión agravó una lesión en la espalda que había sufrido antes y la envió a una espiral de dolor y desesperación. Cuatro cirugías después, la ex agente de bienes raíces tiene tornillos y varillas en la columna, tres discos fusionados y masas de tejido cicatricial. Ella no puede doblarse o torcerse sin un dolor insoportable.

El suicidio, a veces, ha pasado por la mente de Wiltshire. No tenemos armas en la casa, dice ella. No se puede vivir con ese tipo de dolor día tras día. Tal dolor crónico no es un latido sordo. Tu cuerpo grita constantemente, dice Elaine Casanova, una exsecretaria que destrozó su espalda en un accidente de avión pequeño. Piense en tener dolor de muelas durante 10 años.

Tanto Wiltshire como Casanova han tomado morfina y otros narcóticos durante períodos prolongados. Los narcóticos amortiguan pero no apagan el dolor, y Casanova se volvió adicta, agregando otra capa de miseria a su vida. Ambas mujeres están ahora tomando ziconotida, que según dicen les ha proporcionado una especie de respiro en su sofocante mundo de dolor.

Son precisamente ese tipo de anécdotas, respaldadas por conocimientos cada vez mayores sobre la neurociencia detrás del dolor, las que finalmente ofrecen una esperanza realista de nuevos fármacos que ataquen el dolor sin producir efectos secundarios debilitantes.

Más allá de la morfina

Los nuevos analgésicos se dirigen a los canales iónicos, moléculas en forma de poros en la superficie de las células que se abren y cierran como pequeños túneles con compuertas. Los canales de iones están presentes en todas las células, quizás porque los primeros organismos vivos evolucionaron en agua salada, con sus altas concentraciones de iones de sodio y cloruro. De hecho, los canales iónicos que controlan la ingesta de sodio y calcio de las células regulan todo, desde la secreción de hormonas hasta los latidos del corazón.

En las células nerviosas, cuando los iones entran a través de los canales abiertos, generan un pico eléctrico. En las fibras nerviosas sensibles al dolor, este pico causa dolor. El dolor agudo tiene beneficios: alerta al cuerpo de una lesión y puede prevenir daños adicionales. Pero la mayoría de los dolores crónicos no sirven para nada. Entonces, si uno cierra la puerta, dice la teoría, el dolor crónico desaparece. Ahora, con la identificación de docenas de canales iónicos, nuevos conocimientos sobre su biología y un arsenal de compuestos químicos en rápido crecimiento para bloquearlos, la teoría parece estar a punto de conducir a nuevos fármacos.

La clave son varios canales iónicos recientemente descubiertos que parecen encontrarse exclusivamente en las fibras nerviosas especializadas que detectan el dolor. Si puede desarrollar medicamentos para atacarlos, dice Basbaum. No necesita terminar su pensamiento. Analgesia sin efectos secundarios: la respuesta definitiva al dolor.

Los fabricantes de medicamentos han adoptado la idea y uno de sus objetivos más prometedores es el receptor de capsaicina. La capsaicina, la sustancia química que hace que los chiles picantes, puede causar un dolor intenso, como sabe cualquiera que accidentalmente se toque un ojo después de manipular chiles picantes. (Paradójicamente, la capsaicina aplicada durante varias horas en realidad puede aliviar el dolor, por razones que son objeto de acalorados debates, y las cremas de capsaicina se venden sin receta para tratar afecciones como la artritis).

En 1997, en la Universidad de California, San Francisco, el neurobiólogo David Julius aisló el receptor de capsaicina. Resultó ser un canal de iones que se abre no solo cuando la capsaicina se une a él, sino también en respuesta al calor y la acidez. Cuando se abre el canal, entran iones de calcio, lo que hace que el nervio se dispare y envíe un impulso de dolor hacia la médula espinal y el cerebro. Dado que el receptor de capsaicina solo se encuentra en las fibras del dolor (y, posiblemente, en el cerebro), y debido a que tiene la notable capacidad de detectar diferentes tipos de estímulos dolorosos, bloquearlo podría funcionar maravillosamente para aliviar el dolor.

El receptor de capsaicina ha atraído el interés de Novartis, Pfizer, GlaxoSmithKline, Merck -Todas las principales compañías farmacéuticas, hasta donde yo sé, dice Julius. Probablemente el mercado más grande sea la osteoartritis, dice Jim Krause, vicepresidente senior de biología de Neurogen, una compañía de biotecnología de Branford, CT, que trabaja en bloqueadores de los receptores de capsaicina. El dolor por cáncer es otra posibilidad, ya que las metástasis óseas dan como resultado condiciones ácidas que podrían activar el receptor o canales iónicos similares.

Y el dolor neuropático, es decir, el dolor causado por una lesión nerviosa, es otro objetivo tentador. La diabetes, el cáncer, el SIDA, las enfermedades renales, las infecciones crónicas e incluso algunos medicamentos recetados causan dolor neuropático, que a menudo es intratable. Aunque parece que ninguna empresa está probando actualmente un medicamento basado en un bloqueador del receptor de capsaicina en humanos, Neurogen puede ser el más cercano y espera comenzar a probar su compuesto en humanos dentro de un año.

Cambio de canales

El bloqueo del receptor de capsaicina evita que las neuronas del dolor se activen en primer lugar, pero los canales iónicos que ayudan a transmitir las señales del dolor también podrían resultar buenos objetivos farmacológicos. Una vez que se activa un receptor de dolor como el receptor de capsaicina, el pico eléctrico inicial hace que los canales de iones de sodio se abran en secuencia a lo largo del nervio, transmitiendo el impulso eléctrico hasta el final del nervio. Pero esta apertura secuencial ocurre en todo el sistema nervioso, no solo en los nervios que señalan el dolor. Los anestésicos locales, de hecho, bloquean los canales de iones de sodio, pero lo hacen de forma indiscriminada, eliminando así toda la actividad nerviosa. Administrados por vía oral o inyectados en el torrente sanguíneo, los anestésicos locales causarían parálisis y la muerte.

Se han identificado una docena de canales de iones de sodio. Pero una segunda criatura marina dio pistas a los investigadores sobre un canal de iones de sodio que se encuentra solo en los nervios sensibles al dolor. Al igual que el caracol marino, el mortal pez globo, o pez globo, utiliza una toxina para matar a su presa; esta toxina actúa bloqueando los canales de sodio, con la excepción del canal exclusivo de las fibras del dolor. En 1996, John Wood de University College London y John Hunter de Roche Bioscience aislaron simultáneamente ese canal confiando en su resistencia única a la toxina del pez globo.

Apunte solo a este canal de sodio, asumen los investigadores, y solo elimina el dolor, dejando otros nervios libres para disparar, transmitiendo felizmente los impulsos hasta el cerebro. Parece que obtendrá una buena analgesia en ausencia de efectos secundarios, dice Phil Birch, director científico de Ionix Pharmaceuticals en Cambridge, Inglaterra. Ionix, cofundada por Wood, ha encontrado varios candidatos a fármacos que bloquean el canal de sodio y espera probar uno en humanos para 2005. Debido a que el objetivo se expresa sólo en los nervios sensibles al dolor, [nosotros] podemos desarrollar un bloqueador selectivo, dice Birch. Creemos que tendrá un perfil fantástico.

Merck, GlaxoSmithKline y Elan también apuntan a este canal iónico. Está perfectamente localizado para el lugar donde desea bloquear las señales de dolor, dice Miljanich de Elan. Los compuestos que lo inhiben podrían tratar el dolor agudo e inflamatorio, como el causado por la artritis. Pero aún más atractivo es el dolor neuropático. Los nervios dañados por la enfermedad parecen tener más de estos canales, lo que exacerba la activación nerviosa incontrolada del dolor neuropático desconectado de cualquier lesión externa. Incluso el mejor fármaco disponible solo ayuda a alrededor del 30 por ciento de los pacientes con dolor neuropático. Los bloqueadores selectivos de los canales de sodio podrían ser los primeros fármacos efectivos diseñados deliberadamente para tratar su afección.

Nadie está seguro todavía de que funcionarán. En teoría, es una idea maravillosa, dice Wendye Robbins, especialista en dolor de la Universidad de Stanford. En la práctica [es] más complicado. Otros canales de sodio se ven prácticamente idénticos, por lo que es difícil apuntar solo a uno. Por ejemplo, un canal de iones de sodio similar regula los impulsos eléctricos en el corazón y cerrar los canales de sodio en el cerebro causaría estupor. Ionix dice que sus moléculas no bloquean estos canales, pero la prueba definitiva será en humanos.

Matar al mensajero

Otras preguntas básicas sobre la efectividad del bloqueo de canales iónicos específicos quedan sin respuesta. Por un lado, nadie está seguro de que bloquear un tipo de canal iónico sea suficiente; otros tipos de canales (hay docenas) podrían abrirse y causar un pico de todos modos. La verdadera pregunta es, ¿lo hará un medicamento? dice Basbaum. Él piensa que los bloqueadores de los canales iónicos pueden funcionar bien para tipos específicos de dolor, pero que ningún fármaco funciona para todo. ¿Existe una bala mágica? él pide. La respuesta es que es muy posible que los cócteles [de drogas] sean el camino a seguir.

Aún así, la ziconotida ofrece la tentadora posibilidad de que una sola droga sea suficiente. Los impulsos nerviosos atraviesan el cuerpo a través de un vasto sistema de neuronas dispuestas de un extremo a otro, sin llegar a tocarse. Los espacios entre las neuronas se denominan sinapsis y ciertos canales de iones de calcio son esenciales para transmitir impulsos a través de los espacios. Mientras que los bloqueadores de los canales de sodio y capsaicina evitan que las neuronas sensibles al dolor se activen, la ziconotida evita que el impulso cruce la sinapsis bloqueando estos canales de calcio. Por lo tanto, no importa si los otros canales están atascados y abiertos de par en par, lo que hace que el primer nervio de un camino se dispare de manera violenta e interminable. Si el impulso no puede atravesar la sinapsis, no se siente dolor. La primera neurona se dispara tan rápido como puede, pero no le dice a la siguiente neurona que algo está sucediendo, explica Bruce Morimoto, director de desarrollo de fármacos de NeuroMed, una empresa de biotecnología de Vancouver, Columbia Británica.

La ziconotida es demasiado tóxica y difícil de administrar como para ser utilizada ampliamente; sus efectos secundarios incluyen confusión, pérdida de memoria, mareos y temblores. Niebla el cerebro de la misma manera que detiene el dolor, al evitar que las neuronas se comuniquen. Pero NeuroMed e Ionix están desarrollando versiones de próxima generación de ziconotide. Estos medicamentos se pueden tomar en forma de píldoras y, según esperan sus desarrolladores, evitarán los peores efectos secundarios de la ziconotida. La clave es apuntar solo a los nervios que envían impulsos de dolor. En condiciones de dolor, esas neuronas se activan a un ritmo muy rápido en comparación con las neuronas normales, explica Morimoto. Si nuestros compuestos están bloqueando el canal con esta estimulación muy rápida de alta frecuencia, [entonces] es más probable que golpeemos solo los canales involucrados en la transmisión del dolor, y no otros en el cuerpo.

Los científicos de NeuroMed identificaron dichos compuestos aplicando pequeñas descargas eléctricas a las células nerviosas. Utilizaron minúsculos electrodos de vidrio sujetos a neuronas individuales para medir la corriente generada por la apertura de canales iónicos individuales cuando las neuronas se disparaban. Los compuestos de la empresa se probaron, uno por uno, para determinar sus efectos en estos canales individuales. Solo aquellos compuestos que cerraron los canales mientras el nervio se disparaba vigorosamente se convirtieron en candidatos a fármacos.

NeuroMed espera que su principal candidato a fármaco entre en ensayos en humanos a finales de este año. Ionix prevé comenzar las pruebas de su fármaco candidato a finales de 2004. Sólo entonces comenzaremos a saber si se puede mejorar la espectacular pero errática analgesia de la ziconotida.

Una campana en tu cerebro

Hay una nota a pie de página de advertencia más en la historia de los nuevos analgésicos. Todos los enfoques, y los miles de millones de dólares que la industria farmacéutica ha invertido en ellos, se tambalean sobre una suposición no probada: que bloquear los impulsos nerviosos en la periferia del cuerpo, antes de que las señales lleguen a la médula espinal, es la mejor manera de bloquear el dolor. Esto parece evidente por sí mismo, pero de hecho puede estar equivocado.

En el siglo XVII, Descartes postuló que la lesión genera dolor al enviar un mensaje a través de los nervios al cerebro, como si tirara del extremo de una cuerda para hacer sonar una campana. Te golpeas la espinilla, la cuerda hace sonar la campana en tu cerebro y sientes dolor. De ello se deduce que cortar la cuerda que bloquea los nervios periféricos debería evitar que el dolor llegue al cerebro.

Pero no es tan simple. Ahora está claro que la sensación de dolor no coincide constantemente con la estimulación de los nervios sensibles al dolor. La misma lesión puede producir un dolor intenso en algunas personas y nada en otras, según las circunstancias inmediatas, las experiencias pasadas y el estado de ánimo de la persona. Los soldados, por ejemplo, pueden no darse cuenta de que les dispararon hasta que termine la batalla. Por otro lado, muchos amputados sufren dolor de miembro fantasma, en el que, por ejemplo, se sienten en cada detalle la falta de una mano y los dedos.

No existe tal cosa como una sensación dolorosa; sólo hay sensaciones que se interpretan como dolor, dice Tito Serafini, neurocientífico de la empresa de biotecnología Renovis del sur de San Francisco. El papel del cerebro es fundamental. Mirar la periferia, simplemente porque podemos hacerlo, va en la dirección equivocada, sostiene John Loeser, neurocirujano de la Universidad de Washington. El procesamiento de la información en el cerebro es probablemente mucho más importante que lo que sucede en la periferia.

De hecho, los neurocientíficos ahora saben que los mensajes de dolor no fluyen sin control del cuerpo al cerebro. En cambio, las puertas de la médula espinal alteran el nivel y la intensidad de los impulsos nerviosos. Y los impulsos que descienden del cerebro pueden abrir y cerrar estas puertas del dolor.

El dolor está en el cerebro, admite Basbaum. Desafortunadamente, dice, no tenemos idea de cómo encontrar un fármaco que ataque el dolor a través del cerebro, que sigue siendo el órgano más misterioso. Sabemos que el cerebro es una parte esencial de la experiencia del dolor, dice, pero no sabemos nada sobre los circuitos o la química.

Hasta que los neurocientíficos comiencen a descubrir cómo el cerebro controla el dolor, el bloqueo de los canales iónicos podría resultar la mejor manera de encontrar analgésicos muy potentes con pocos efectos secundarios. Es posible que estos medicamentos no sean la última palabra en analgesia, pero si las pruebas en humanos confirman las teorías de los fabricantes de medicamentos, finalmente harán que la morfina y sus primos sean obsoletos. Esas son buenas noticias para Vicki Wiltshire, Elaine Casanova y los millones como ellos que sufren un dolor devastador.

Objetivo: Canales de iones
Compañía	Objetivo	Estado
Elan Pharmaceuticals (Dublín, Irlanda)	Seleccionar canales de calcio	En ensayos humanos
GlaxoSmithKline (Brentford, Inglaterra)	Receptores de capsaicina	Desarrollo preclínico
Seleccionar canales de sodio	En ensayos humanos
Productos farmacéuticos Ionix (Cambridge, Inglaterra)	Seleccionar canales de calcio	Ensayos en humanos programados para 2004
Seleccionar canales de sodio	Ensayos en humanos programados para 2005
Merck (Estación de Whitehouse, Nueva Jersey)	Receptores de capsaicina y canales de sodio seleccionados	Investigación básica
Neurógeno (Branford, CT)	Receptores de capsaicina	Ensayos en humanos programados para 2004
NeuroMed (Vancouver, Columbia Británica)	Seleccionar canales de calcio	Ensayos en humanos programados para 2003
Novartis (Basel, Suiza)	Receptores de capsaicina	Desarrollo preclínico

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