Detectar el cáncer antes

El destino individual de los 1,3 millones de estadounidenses diagnosticados con cáncer este año se decidirá en gran medida por un factor simple: ¿en qué etapa se detectó la enfermedad?

El cáncer de ovario ofrece un ejemplo terrible. Debido a sus síntomas vagos, generalmente se ignora o se diagnostica erróneamente, a veces durante años. El ochenta por ciento de los pacientes no descubre que lo tiene hasta que se disemina más allá de los ovarios. En ese momento, suele ser incurable; sólo uno de cada tres pacientes sobrevive cinco años después del diagnóstico. Por otro lado, la cirugía puede curar al 90 por ciento de las pacientes cuyo cáncer se detecta mientras aún está confinado al ovario. Incluso los cánceres de pulmón y páncreas notoriamente letales son cualquier cosa menos una sentencia de muerte, si se detectan a tiempo. Los cánceres casi siempre se pueden curar mediante técnicas quirúrgicas clásicas y simples, si se detectan temprano, dice Bert Vogelstein, genetista molecular del Instituto Médico Howard Hughes en Johns Hopkins.

Esta historia fue parte de nuestro número de julio de 2004

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El problema, por supuesto, es que los cánceres, que comienzan con unas pocas células desviadas, son por su propia naturaleza difíciles de diagnosticar temprano. En los últimos años, sin embargo, ha surgido un nuevo método que promete realizar análisis de sangre simples que identifican los perfiles moleculares reveladores de varios cánceres de manera fácil y precisa. Se sabe desde hace mucho tiempo que el cáncer deja rastros en la sangre, pero estos indicios son confusos y ambiguos. La sangre se filtra a través de todos los tejidos del cuerpo, 60 veces por segundo, y los atraviesa, dice el patólogo de los Institutos Nacionales de Salud Lance Liotta. Imaginaría que habría fragmentos de lo que está sucediendo en cada célula y en cada tejido, y terminaría en la circulación.

Perfilado de proteínas

En la actualidad, no existen exámenes de detección de rutina para la mayoría de los tipos de cáncer. Con algunas excepciones importantes, la detección del cáncer ha fracasado; Incluso los métodos ampliamente aprobados, como los autoexámenes de mama y testículo y la mamografía, han sido objeto de críticas. Estas pruebas pasan por alto demasiados cánceres y detectan demasiados falsos positivos, hallazgos sospechosos que resultan ser benignos. El resultado: mucha ansiedad, muchas biopsias innecesarias y operaciones exploratorias y relativamente pocas curas.

Los pocos análisis de sangre existentes para el cáncer no son mejores. Tomemos, por ejemplo, PSA, la prueba para el cáncer de próstata, y CA-125, para el cáncer de ovario. Ambos llevan el nombre de las proteínas que buscan, y ambos son terribles. El PSA, que la Sociedad Estadounidense de Urología recomienda ofrecer a todos los hombres mayores de 50 años, pierde alrededor de un tercio de los pacientes con cáncer, dice David Sidransky, un investigador del cáncer en Johns Hopkins, y llama falsamente a los pacientes que son positivos con PSA por tener cáncer. un tercio del tiempo. En el caso del cáncer de ovario, el panorama se ve aún peor. Solo alrededor de la mitad de las pacientes con cáncer de ovario en etapa temprana muestran niveles elevados de CA-125 y la tasa de falsos positivos es alta, porque algunas afecciones benignas provocan la sobreproducción de la proteína. Como resultado, CA-125 solo está aprobado para monitorear la progresión o recurrencia del cáncer de ovario, no para detección.

George Wright, biólogo celular de la Escuela de Medicina de Eastern Virginia en Norfolk, ha dedicado toda su carrera investigadora de más de 40 años tratando de encontrar mejores marcadores de diagnóstico para la detección temprana del cáncer. Es comprensible que se haya sentido frustrado. Tal vez un biomarcador de proteínas que descubrimos detectaría entre el 20 y el 30 por ciento, no el 100 por ciento, de los cánceres, dice Wright. Igualmente inútiles son los marcadores que diagnostican falsamente a personas sanas como enfermas, independientemente de cuántos cánceres revelen. Para que sea útil para las pruebas de detección de rutina, un análisis de sangre para el cáncer tiene que ser casi perfecto.

En 1998, Wright leyó un artículo en una revista especializada sobre una empresa de biotecnología en California que estaba analizando patrones de proteínas; de repente, esa prueba casi perfecta parecía posible. La empresa con sede en Fremont, Ciphergen Biosystems, afirmó que unas pocas gotas de sangre podrían revelar cientos de proteínas simultáneamente, cuando se analizan con un instrumento de laboratorio estándar llamado espectrómetro de masas. Sin embargo, las proteínas no se identifican explícitamente; en cambio, la máquina imprime un patrón de picos y valles agudos, cada uno de los cuales representa el nivel en sangre de alguna proteína desconocida. Ciphergen pensó que comparar los resultados de pacientes con cáncer con los de sujetos sanos podría ayudar a la búsqueda de biomarcadores de cáncer, porque muchas proteínas se producen en exceso en las células tumorales. Identificadas y estudiadas adecuadamente, esas proteínas podrían conducir a mejores pruebas de cáncer. Pero Wright tuvo una idea aún más audaz: los patrones en sí mismos podrían proporcionar una firma lista para el cáncer. La estrategia de usar patrones, si funciona, reduciría años, incluso décadas, del tiempo requerido para crear una prueba, ya que eliminaría la necesidad de identificar las proteínas individuales y los medios perfectos para detectarlas.

Wright también sospechaba que las pruebas basadas en perfiles de proteínas del cáncer podrían identificar el cáncer con más precisión que cualquier proteína. Serían más efectivos que cualquier cosa disponible, recuerda haberle dicho al director ejecutivo de Ciphergen, que se mostró escéptico. Pero Wright compró una máquina Ciphergen en enero de 1999 y él mismo comenzó a buscar patrones incriminatorios.

Esbozar una solución

Wright no estaba solo. En la época en que comenzaba su trabajo, el mismo enfoque se le ocurrió a Liotta de los NIH y al investigador de la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. Emanuel Petricoin. Petricoin y Liotta sabían que el cáncer, a nivel celular, genera una cacofonía de cambios, tanto en el tejido tumoral como en el tejido normal que lo rodea. Esta complejidad parece impenetrable. Pero el dúo pensó que podrían aprovechar esa misma complejidad para generar una huella digital de cáncer a partir de los rastros de la enfermedad que circulan en la sangre.

Al igual que Wright, Petricoin y Liotta utilizaron un sistema Ciphergen para generar perfiles de proteínas a partir de muestras de sangre. Sin embargo, sus primeros intentos de encontrar patrones de cáncer fracasaron porque simplemente estaban tratando de hacer malabares con demasiada información. Luego, en junio de 1999, apareció una solución. Petricoin y su amigo Peter Levine, un abogado de Maryland con experiencia en análisis de datos, estaban charlando sobre el problema durante el brunch; Levine sugirió usar algoritmos de reconocimiento de patrones para dar sentido a la enorme cantidad de datos. Levine, que había considerado el uso de tales algoritmos para analizar las tendencias del mercado de valores y el comercio de materias primas, esbozó la idea del cáncer en una servilleta. En unos cinco minutos, ambos nos dimos cuenta de que sería un enfoque realmente fascinante, recuerda Petricoin.

Así que lo probaron, junto con Ben Hitt, un ingeniero de software que tomó prestados los algoritmos necesarios de la teoría de la inteligencia artificial. De hecho, surgieron patrones de cáncer, y en 2000 Levine y Hitt fundaron Correlogic Systems para desarrollar análisis de sangre para cánceres. A principios de 2002, los investigadores publicaron resultados en la revista médica británica Lanceta , lo que demuestra que podrían usar un patrón de proteínas específico para detectar el cáncer de ovario. Su prueba identificó correctamente a 50 de cada 50 mujeres con cáncer y calificó correctamente como negativo a 63 de las 66 mujeres no afectadas. Más tarde, con el nombre de OvaCheck, prometió ser el primer análisis de sangre lo suficientemente preciso como para ser utilizado en la detección general del cáncer de ovario. A finales de 2002, Correlogic había autorizado OvaCheck a dos importantes laboratorios comerciales y había planeado el lanzamiento de un producto en 2004.

Mientras tanto, el grupo de Wright en Virginia también avanzaba. Utilizando un algoritmo diferente, Wright y el biólogo molecular de Virginia del Este, John Semmes, demostraron que un patrón de proteínas podría distinguir el cáncer de próstata de una enfermedad común no cancerosa, la hipertrofia prostática benigna, en 25 de 30 casos. La prueba de PSA, por el contrario, no puede distinguir las dos condiciones.

Si bien Wright enfatiza que los resultados son preliminares, la tecnología continúa avanzando hacia la comercialización. Una gran prueba inicial en muchos centros médicos debería finalizar en aproximadamente un año; una prueba de validación final concluirá, si todo va bien, en 2006. Y Eastern Virginia ya ha licenciado su tecnología a una empresa no revelada para su eventual desarrollo en una prueba de diagnóstico completa.

¿Ciencia basura?

Teniendo en cuenta lo que está en juego, un enfoque cauteloso tiene sentido. De hecho, Correlogic, que ha avanzado su tecnología de manera mucho más agresiva que el grupo de Eastern Virginia, sufrió un revés crítico el invierno pasado. En septiembre de 2003, Correlogic anunció en la reunión anual de la Ovarian Cancer National Alliance, un grupo de defensa de pacientes, que OvaCheck estaría en el mercado a principios de 2004. Pero en febrero, los planes de marketing quedaron en suspenso cuando la FDA notificó a Correlogic y sus dos socios que la prueba podría necesitar la aprobación regulatoria, algo que generalmente no se requiere de las pruebas de diagnóstico comercializadas por los laboratorios clínicos. Ahora, la empresa y la FDA están elaborando un plan para seguir adelante.

El mayor error fue anunciar que tiene un análisis de sangre, dice Semmes de Eastern Virginia, quien señala que Correlogic ni siquiera había finalizado su patrón de diagnóstico, al menos en forma publicada, en el momento en que hizo el anuncio. Creo que esa afirmación perjudicó enormemente al campo. Incluso Petricoin y Liotta se han distanciado de la prueba que ayudaron a originar.

El campo también debe hacer frente a una reacción científica contra la idea general del diagnóstico de patrones de proteínas. Eleftherios Diamandis, un experto en cáncer de la Universidad de Toronto en Ontario, llama al original Lanceta papel de cáncer de ovario completo basura. Diamandis sostiene que los patrones en realidad no representan proteínas producidas por células cancerosas. La tecnología fallará, porque las moléculas que monitorean no son las correctas, dice Diamandis. No creo que la espectrometría de masas, la forma en que la realizan, sea lo suficientemente sensible. En cambio, insta a identificar primero las proteínas detrás de los picos, para asegurarse de que realmente sean proteínas cancerosas, y luego desarrollar pruebas estándar para detectarlas. Luego, podemos juntarlos todos y hacer un diagnóstico clínico razonablemente bueno, dice Diamandis.

Petricoin cree firmemente que los instrumentos están siguiendo las proteínas del cáncer, pero admite que la prueba solo puede provenir de ensayos rigurosos. La única forma de demostrar que es real o no es mediante la validación, como cualquier biomarcador, dice. El esfuerzo vale la pena, agrega, porque generar patrones es relativamente simple, mientras que identificar proteínas y traducir ese conocimiento en una prueba de laboratorio útil podría llevar años, incluso antes de los ensayos clínicos. El debate sobre si es crítico o no identificar las proteínas particulares u otras moléculas que forman un patrón, eso es [argumentar] cuántos ángeles bailan en la cabeza de un alfiler, concuerda Levine. Si lo que puede hacer a corto plazo es desarrollar diagnósticos que salvarán vidas, para mí ese es el comienzo del final de la discusión.

Probando el futuro

Petricoin y Liotta, también imperturbables por los críticos, avanzan con paso firme, aunque separadamente de Correlogic. Están evaluando su propia prueba de cáncer de ovario en un ensayo clínico para mujeres en remisión, para detectar el regreso de la enfermedad. Tienen la intención de someter el método a la revisión de la FDA y otorgar la licencia de la tecnología relacionada de forma no exclusiva a cualquier empresa interesada en ofrecerla.

Los dos científicos también están preparando pruebas similares para los cánceres de páncreas, pulmón y próstata. Visualizan un futuro en el que una pequeña muestra de sangre, extraída periódicamente en el consultorio del médico, revelará una imagen completa del estado actual de la enfermedad en todo el cuerpo. Nuestro objetivo es demostrar que, de hecho, se puede crear un patrón de proteínas que pueda discriminar la enfermedad y que el [Instituto Nacional del Cáncer] lleve eso hasta la aprobación de la FDA, dice Petricoin.

Pero la primera prueba de diagnóstico basada en el perfil de proteínas probablemente será una prueba de cáncer de ovario de Ciphergen, la compañía cuya máquina lo inició todo. Ciphergen no está usando un patrón per se, sino que se apega a su enfoque inicial más conservador: usar patrones de proteínas para encontrar marcadores que luego se identifican y validan individualmente por su capacidad para distinguir el cáncer de los no cancerosos.

La compañía está diseñando pruebas que utilizan espectrometría de masas para detectar estos marcadores específicos, a diferencia del patrón de proteínas general. Ciphergen también está trabajando en pruebas de cáncer de páncreas y próstata, pero su prueba de cáncer de ovario, basada en tres marcadores de proteínas, es la más avanzada. Nuestro objetivo es comercializar la prueba para fines de este año o principios del próximo, dice Gail Page, presidente de la división de diagnóstico de Ciphergen.

Si abrirá las compuertas para pruebas similares depende de qué tan bien se desempeñe. Pero Ciphergen se compromete a utilizar el perfil de proteínas como base para nuevos y mejores diagnósticos del cáncer. Creemos que será la ola del futuro, dice Eric Fung, director de asuntos clínicos de Ciphergen y uno de los creadores de la prueba del cáncer de ovario. Hay una transición de marcadores únicos a marcadores múltiples, y algún día evolucionará a patrones, dice. Mi opinión personal es que podemos terminar allí, pero todavía no lo hemos hecho.

Sin embargo, muchos científicos y empresas emprendedores apuestan a que los patrones estarán listos para su uso en unos pocos años. Y esperan que los patrones diagnostiquen el cáncer antes, con más precisión y de manera más confiable que un conjunto limitado de marcadores conocidos como el de Ciphergen, por bien elegidos que estén. Wright, por ejemplo, aunque ahora retirado y desempeñando un papel de asesor, aún continúa su búsqueda de una prueba de cáncer precisa basada en el reconocimiento de patrones. Cuatro décadas de fracaso le han enseñado a ser cauteloso, pero no puede ocultar su entusiasmo. Nos llevará varios años saber si definitivamente se puede probar que esto es útil, dice. Aún así, agrega, es muy emocionante, muy prometedor.

Las pruebas basadas en patrones de proteínas, si funcionan, podrían ayudar a salvar millones de vidas. Pero como bien saben Wright y otros investigadores del cáncer, no son la última palabra en el diagnóstico del cáncer. No hay elixir mágico, dice Petricoin. Nada va a reemplazar a un médico inteligente que trabaja con un paciente.

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