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Decodificando el cerebro con luz
Los interruptores de luz molecular pueden revelar exactamente qué neuronas están involucradas en la creación de una memoria, lo que permite a los científicos activar esa memoria usando solo luz. El hallazgo, presentado en la Sociedad de Neurociencia conferencia en Chicago esta semana, es solo un ejemplo de cómo una nueva tecnología llamada optogenética está permitiendo a los científicos abordar las principales preguntas sin respuesta sobre el cerebro, incluido el papel de regiones específicas del cerebro en la formación de la memoria, el proceso de adicción y la transición del sueño a la vigilia.
Relieve ligero: Los científicos usan cables de fibra óptica para controlar la actividad neuronal en ratones, gracias a interruptores de luz que han sido modificados genéticamente en neuronas específicas. La tecnología, llamada optogenética, se puede utilizar para vincular circuitos neuronales específicos con diferentes comportamientos y enfermedades.
La tecnología, desarrollada hace apenas cuatro años por Karl Deisseroth , médico y bioingeniero de Stanford, y Ed Boyden , ahora bioingeniero en el MIT, ya está siendo utilizado por cientos de laboratorios en todo el mundo. Gracias a los retoques moleculares y los nuevos dispositivos de fibra óptica que envían luz a las profundidades del cerebro a través de un implante, los investigadores pueden utilizar la optogenética para estudiar el efecto de la estimulación neuronal en diferentes comportamientos en animales vivos.
Para hacer que las neuronas sean sensibles a la luz, los científicos las diseñan genéticamente para que transporten una proteína adaptada de las algas verdes. Cuando la neurona modificada se expone a la luz, a través del implante de fibra óptica, la proteína desencadena una actividad eléctrica dentro de la célula que se propaga a la siguiente neurona del circuito. La tecnología permite a los científicos controlar la actividad neuronal con mucha más precisión que los métodos anteriores, que generalmente implicaban el suministro de corriente eléctrica a través de un electrodo.
Michael Hausser El equipo del University College London está utilizando optogenética para investigar cómo se almacenan los recuerdos en el cerebro de los ratones. Según el modelo básico de formación de la memoria, el aprendizaje de una nueva asociación, como que un sonido en particular precede a una descarga eléctrica, activa un subconjunto de neuronas en una parte del cerebro llamada hipocampo. Se cree que la recuperación de la memoria se puede activar activando solo un subconjunto de las células en esa red, dice Hausser. Pero no hay evidencia experimental clara y directa de ninguno de los pasos del proceso.
Hausser y sus colaboradores diseñaron genéticamente la proteína sensible a la luz para que solo se expresara en neuronas del hipocampo que se activaron durante la formación de un recuerdo. A continuación, les enseñaron a los ratones a temer un sonido en particular combinándolo con una descarga eléctrica. Escuchar el sonido hizo que los animales se congelaran de miedo y desencadenó la producción de la proteína en las células cerebrales activadas.
Al día siguiente, los investigadores arrojaron luz azul sobre el hipocampo de los animales. Eso desencadenó actividad solo en el subconjunto de células que se activaron durante la formación de la memoria el día anterior, lo que provocó que el animal se congelara de miedo en respuesta a la luz, en lugar del sonido. Los investigadores también etiquetaron estas células con un marcador fluorescente, lo que les permitió contar la cantidad de células involucradas en la creación de la memoria. Un número notablemente pequeño de neuronas en estos animales [son] suficientes para impulsar la memoria, del orden de 100 a 200 células, dice Hausser.
Además de iluminar los aspectos más básicos del cerebro, los investigadores están utilizando la tecnología para comprender mejor enfermedades específicas como la depresión, el Parkinson y la adicción, con la esperanza de mejorar los tratamientos. La enfermedad de Parkinson, por ejemplo, se puede tratar mediante estimulación cerebral profunda, en la que un electrodo implantado quirúrgicamente envía pulsos a una estructura específica profunda en el cerebro. Pero el procedimiento es invasivo y conlleva el riesgo de efectos secundarios como depresión y disfunción cognitiva. A principios de este año, el equipo de Deisseroth publicó detalles de la investigación que utilizó interruptores de luz para estudiar los circuitos cerebrales involucrados en la enfermedad de Parkinson. Descubrieron que podían aliviar los déficits motores en animales con síntomas similares a los de Parkinson activando objetivos neuronales mucho más cercanos a la superficie del cerebro.
Los hallazgos plantean la posibilidad de utilizar métodos no invasivos para estimular el cerebro a fin de tratar a los pacientes de Parkinson, que Deisseroth y sus colaboradores están explorando ahora. La estimulación magnética transcraneal (EMT), una forma de activar partes del cerebro mediante un imán colocado sobre el cuero cabelludo, ya ha sido aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos para tratar la depresión. Pero los estudios que utilizan TMS para tratar el Parkinson han arrojado resultados mixtos, probablemente porque las personas han estado hurgando en diferentes partes del cerebro, sin guiarse por este tipo de conocimiento, dice Deisseroth. En un nuevo estudio, los investigadores utilizarán primero métodos sofisticados de imágenes cerebrales para tratar de identificar en los pacientes de Parkinson el correlato humano del lugar identificado en estudios con animales (el área exacta probablemente variará de persona a persona) y luego apuntarán a la estimulación específicamente a esa región.
Los científicos también están utilizando la optogenética para estudiar la depresión, otra enfermedad que se puede tratar con estimulación eléctrica. Esperan descubrir las áreas del cerebro responsables de los diferentes síntomas asociados con la depresión, como la fatiga, la desesperanza y la falta de placer en las actividades diarias.
Los investigadores imitan la depresión clínica en ratones sometiéndolos a varios días de estrés social extremo. Después de tal estrés, estos animales normalmente sociales se abstienen de la interacción social por el resto de sus vidas. Al igual que la depresión clínica en humanos, este deterioro genera patrones anormales de actividad neuronal en una parte del cerebro llamada corteza prefrontal, y puede aliviarse con antidepresivos.
Herbert Covington, investigador en Eric Nestler El laboratorio de la Escuela de Medicina Mount Sinai, en Nueva York, hizo que las neuronas de la corteza prefrontal de ratones estresados fueran sensibles a la luz. Luego estimuló las neuronas de los animales utilizando luz emitida en un patrón similar al que se observa en ratones sanos que exploran un nuevo entorno. Al igual que los antidepresivos, el tratamiento con luz hizo que los animales previamente temerosos socializaran normalmente con otros ratones.
La depresión es una combinación compleja de comportamientos, dice Covington. Estimular la corteza prefrontal puede restaurar un comportamiento social. A continuación, veremos si puede restaurar la actividad: los ratones elegirán hacer cosas que encuentren gratificantes, lo que a menudo es un problema en la depresión. En última instancia, los hallazgos podrían permitir a los investigadores desarrollar tratamientos dirigidos a aspectos específicos de la enfermedad.
Todavía no está claro si la tecnología optogenética se convertirá en un tratamiento en sí misma o si su mayor impacto arrojará luz sobre la enfermedad. Dos grupos ya se están enfocando en tratamientos potenciales: Ed Boyden en MIT ha fundado una startup para usar optogenética para restaurar la vista a personas con trastornos de la vista al hacer que las células retinianas dañadas sean sensibles a la luz, y una startup surgida de la Case Western Reserve University en Cleveland. OH, planea comercializar la tecnología para restaurar el control de la vejiga en personas paralizadas.