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De ratones y memoria
El tratamiento de ratones con daño cerebral con compuestos que afectan la expresión genética restaura su capacidad para recordar recuerdos a largo plazo, según un estudio de esta semana. Naturaleza . Criar a los ratones en un entorno estimulante tiene el mismo efecto. Los resultados sugieren que los recuerdos, una vez consolidados, pueden permanecer accesibles incluso después de una pérdida significativa de células cerebrales. También abren la posibilidad de desarrollar medicamentos para tratar la pérdida de memoria asociada con afecciones como la enfermedad de Alzheimer y la demencia.
Enriquecimiento ambiental: Los ratones alojados en un entorno interesante, en este caso, una gran jaula que contiene juguetes de varios colores, formas y texturas y una rueda que permite el ejercicio voluntario, pudieron recuperar mejor los recuerdos a largo plazo después de un daño cerebral. Los hallazgos podrían ayudar en el desarrollo de medicamentos para mejorar la memoria en humanos.
Investigaciones anteriores habían producido resultados similares al hallazgo del estudio de que el enriquecimiento ambiental puede mejorar el aprendizaje. Eso no es gran cosa, dice el coautor. Li-Huei Tsai del Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria del MIT, pero en términos de recuperación de la memoria a largo plazo ... todos quedamos atónitos.
Tsai y sus colegas llevaron a cabo el estudio en ratones modificados genéticamente para expresar una proteína llamada p25 en determinadas condiciones. La proteína desencadena la muerte masiva de las células cerebrales y se ha relacionado con enfermedades neurodegenerativas. Los investigadores pueden activar y desactivar la expresión de p25 controlando la dieta de los ratones, induciendo daño cerebral a voluntad. Sin la dieta especial, los ratones se comportan como ratones normales.
Para probar la memoria de los ratones, Tsai y sus colegas empezaron por condicionarlos a tener miedo de un lugar determinado. Los ratones fueron trasladados de sus jaulas a una cámara que proporciona un nuevo entorno interesante que quieren explorar, explica. Pero en esa cámara, los ratones recibieron un leve impacto en sus pies. No duele, dice Tsai, pero lo odian.
Este condicionamiento del miedo se codifica en el área del hipocampo del cerebro antes de ser transferido tres o cuatro semanas después a la corteza, donde se convierte en una memoria estable a largo plazo. Después de eso, si los ratones regresan a la cámara, recuerdan la mala experiencia y se congelan en el lugar en lugar de explorar.
Después de establecer esta memoria en los ratones modificados genéticamente, Tsai y sus colegas indujeron daño cerebral al activar el gen p25. Como era de esperar, los ratones perdieron el miedo a la cámara y no se congelaron como lo harían los ratones normales después del mismo acondicionamiento.
Pero dar a los ratones con daño cerebral un compuesto llamado inhibidor de histona desacetilasa (HDAC) produjo resultados muy diferentes. Las histonas son proteínas que envuelven las hebras de ADN, formando una estructura llamada cromatina. La forma en que la cromatina se ensambla afecta a la regulación y expresión génica. Los ratones que recibieron un inhibidor de HDAC, que permite que el ADN se desenrolle de las histonas haciendo que el ADN sea accesible para la transcripción, pudieron recuperar recuerdos a largo plazo mucho mejor que los ratones no tratados.
Esta recuperación mejorada también se produjo cuando los ratones con daño cerebral no tratados con el inhibidor de HDAC se colocaron en un entorno enriquecedor. Según Tsai, los ratones normalmente se mantienen en una pequeña jaula con no mucho más que comida y agua. Moverlos a una jaula más grande con muchos juguetes, una rueda para correr y otros ratones con los que interactuar les permite ser mucho más activos, física y mentalmente, dice. Los ratones en este entorno estimulante exhibieron un comportamiento de congelación mucho mejor, lo que demuestra que fueron capaces de recuperar sus recuerdos a largo plazo.
Tanto el inhibidor de HDAC como el entorno enriquecedor probablemente estimulan el crecimiento de conexiones entre neuronas, que reconectan el cerebro de tal manera que hacen que los recuerdos a largo plazo sean más accesibles, dice Tsai. No necesariamente ve un mayor número de neuronas, explica, pero sí ve un aumento en la formación de dendritas y sinapsis. En el caso de los inhibidores de HDAC, podría ser que el cambio de estructura de la cromatina provoque que los genes que afectan este crecimiento sináptico se expresen más.
Los resultados son muy impresionantes, dice Ya-Ping Tang , neurobiólogo de la Universidad de Chicago. Muestra cómo la epigenética, la expresión génica alterada que no está vinculada a cambios en el ADN en sí, está involucrada en el aprendizaje y la memoria, dice.
No está claro por qué el inicio del daño cerebral en los ratones no destruye por completo los recuerdos a largo plazo. Nuestro estudio no puede hablar de eso, dice Tsai, pero muestra que incluso con esta pérdida neuronal sustancial, no es suficiente para deshacerse de la memoria.
Tang dice que es demasiado pronto para decir si se podrían desarrollar medicamentos basados en este mecanismo para ayudar a restaurar la pérdida de memoria en los seres humanos. Tsai y su grupo ahora están probando otros inhibidores de HDAC en ratones para ver cuáles funcionan mejor. Será muy interesante ver si los inhibidores de HDAC ayudarán en los humanos, dice. Realmente brinda esperanza a las personas con pérdida neuronal y demencia de que tal vez se pueda hacer algo.