Curas de ingeniería

No le pregunte a Sangeeta Bhatia, SM '93, PhD '97, si es bióloga o ingeniera. Para ella, la pregunta no viene al caso, como lo es para todos los demás profesores del MIT que utilizan las herramientas de la ingeniería y la biología para estudiar el cáncer. Cuando uno se enfoca en las enfermedades humanas, no existe un límite real entre la ciencia, la ingeniería y la medicina, dice Bhatia, profesor asociado que está desarrollando nanopartículas para monitorear y tratar el cáncer.

Bhatia es uno de los muchos investigadores del MIT que se beneficiarán del establecimiento del nuevo Instituto David H. Koch para la Investigación Integrativa del Cáncer. Este otoño, David H. Koch '62, SM '63, otorgó al MIT 100 millones de dólares para financiar la investigación que reúne enfoques biológicos y de ingeniería para combatir el cáncer. El Instituto Koch se basará en el trabajo pionero del Centro de Investigación del Cáncer del MIT; los miembros de la facultad del centro (junto con 10 profesores de ingeniería del MIT hasta ahora) se han convertido en sus miembros fundadores. El obsequio de Koch también acelerará la construcción de una nueva instalación de investigación del cáncer, que comenzará a construirse en marzo y está programada para abrir en 2010.

Traer gente de otras disciplinas es importante en la lucha contra el cáncer, dice el director del Instituto Koch y profesor de biología Tyler Jacks, quien dirigió el Centro de Investigación del Cáncer. Contamos con los mejores ingenieros del mundo, por lo que nuestra fuerza laboral es inigualable.

Jacks dice que ver el cáncer como un problema de ingeniería, una idea relativamente nueva, promueve nuevos enfoques de la investigación básica. y nuevas formas de abordar problemas prácticos. En el frente de la investigación básica, significa aplicar la mentalidad y las herramientas de la ingeniería: considerar las células como sistemas complejos y aprovechar los modelos informáticos que pueden dar sentido a grandes cantidades de datos. En el lado aplicado, significa desarrollar nuevos medicamentos, nuevos materiales para administrar medicamentos y nuevos dispositivos para monitorear la progresión de la enfermedad.

Muchos investigadores de cáncer del MIT ya habían adoptado este enfoque en los últimos cinco años, dice Jacks, y la afluencia de fondos y apoyo institucional garantizará que sus proyectos prosperen.

Hay una artificialidad de la vieja escuela en la idea de 'ingenieros' y 'biólogos', dice Dane Wittrup, profesor de ingeniería química y bioingeniería y miembro del Instituto Koch. Para lograr algo en el campo biomédico, dice, los ingenieros deben tener biología en sus laboratorios y en sus cerebros.

Bhatia, quien tiene un doctorado en medicina además de sus títulos del MIT, está de acuerdo. Los biólogos y los ingenieros tienen habilidades complementarias; las ideas fluyen en ambas direcciones, que es lo que hace que trabajar en ambos campos sea tan emocionante, dice ella: Vemos muchos ejemplos a menudo inesperados de ingeniería que habilita la ciencia a través del desarrollo de herramientas, y la ciencia se traduce a través de la ingeniería en diagnósticos y terapias.

A continuación, se muestran tres proyectos del MIT que ilustran cómo la combinación de la ingeniería y la biología podría ayudar a los investigadores a comprender y, en última instancia, curar el cáncer.

Evolución del embotellado
Dane Wittrup es ingeniero de proteínas. Toma terapias contra el cáncer y trata de que funcionen mejor, con menos efectos secundarios, mediante una combinación de suerte y diseño.

Wittrup fabrica terapias con anticuerpos de alto rendimiento que movilizan el sistema inmunológico contra las células cancerosas, que prosperan porque el cuerpo no las reconoce como malignas. Los medicamentos de quimioterapia clásicos son venenos con efectos secundarios severos, dice. Una proteína de anticuerpo, por otro lado, generalmente tiene menos efectos secundarios porque se une a un objetivo en particular, como un antígeno tumoral. El sistema inmunológico ve que [una célula] tiene anticuerpos por todas partes y responde: 'Está cubierta de anticuerpos, así que la mataré', dice.

Para hacer terapias con proteínas de mejor rendimiento, Wittrup usa lo que se llama evolución dirigida. Estás embotellando la evolución darwiniana y estableciendo las reglas de supervivencia tú mismo, dice. Primero, crea decenas de millones de versiones mutadas del gen para una proteína en particular e inserta cada gen en una célula de levadura. Luego, utiliza varias técnicas de detección para identificar las células de levadura que portan la mejor versión de la proteína. Esta podría ser la proteína que se une con más fuerza a un objetivo determinado o la proteína que es más estable en un rango particular de temperaturas, entre muchas otras posibilidades. Wittrup dice que los ingenieros de proteínas han refinado la evolución dirigida hasta el punto de que pueden usarla para producir las proteínas que quieran. Ahora, en lugar de simplemente trabajar en nuevas herramientas para diseñar proteínas, las usa para producir proteínas que podrían ayudar a tratar el cáncer.

Diseñar proteínas ya no es la parte difícil, dice. Lo que es más difícil e interesante es determinar en qué proteínas trabajar, qué hacen y cómo.

El simple hecho de mejorar una de las propiedades importantes de una proteína a menudo no es suficiente para mejorar su desempeño como fármaco. La mayoría de las personas son bastante ingenuas sobre lo que se necesita para que una droga sea potente, dice Wittrup. El enfoque ingenuo, del que dice ser culpable, es probar las proteínas terapéuticas solo por cuán estrechamente se unen a su objetivo de cáncer; pero tales pruebas, dice, presuponen que la afinidad es igual a la potencia. Se llevan a cabo completamente fuera de contexto, en una gota de solución de cultivo celular en una placa de plástico, fuera del cuerpo, fuera de los tumores de donde provienen las células.

Wittrup aprendió la lección por las malas. Usó la evolución dirigida en un esfuerzo por mejorar el desempeño de un anticuerpo contra el antígeno carcinoembrionario (CEA), una proteína que es sobreabundante en las superficies de algunos tumores. El anticuerpo de unión a CEA con el que comenzó se desprende de la célula y se filtra de la sangre antes de que pueda provocar una fuerte respuesta inmunitaria. Así que desarrolló una versión que se unía mucho más a las proteínas de la superficie de las células cancerosas. La fuerza de unión de su anticuerpo diseñado fue dos órdenes de magnitud mayor que la de cualquier otro anticuerpo conocido en ese momento; según todos los informes, pareció ser un gran éxito. Pero cuando lo probó en ratones vivos portadores de cáncer de colon humano, no funcionó mejor que el original. ¿Cómo podría ser esto?

Volviendo a las herramientas de la ingeniería, Wittrup y sus estudiantes de posgrado adaptaron los modelos matemáticos que se utilizan normalmente para estudiar catalizadores industriales con el fin de examinar la cinética de su proteína de unión a CEA en tumores. En ratones vivos, el anticuerpo modificado aún se eliminaba demasiado rápido, en este caso porque se recicló antes de que tuviera tiempo de llegar al centro de un tumor. Las proteínas hacen un ciclo bastante rápido a través de todas las células, normales y cancerosas, y generalmente permanecen intactas solo durante minutos u horas. Se cortan en trozos más pequeños para poder reutilizarlos en nuevas proteínas. Es parte del mantenimiento celular normal; Así como su casa sería un basurero si nunca saca la basura, las células se abrumarían si se aferraran a cada molécula que hayan fabricado o absorbido.

Incluso si el vínculo dura una semana, no importa, dice Wittrup. Todo se va al triturador de basura.

Usando sus modelos y trabajando con especialistas en imágenes para observar el progreso de su proteína a través de ratones vivos, Wittrup ahora está intentando modificar la proteína para que se difunda a través del tumor demasiado rápido para que las células tumorales la eliminen a tiempo. Pero el anticuerpo dirigido a CEA es solo una de las muchas terapias que está desarrollando. Otro es una versión más segura de un fármaco tóxico para el cáncer de riñón y el melanoma, en el que está trabajando con un profesor del Instituto Koch, el inmunólogo Jianzhu Chen.

No sabemos todo sobre el cáncer, dice Wittrup. Pero agrega que sabemos lo suficiente para hacer más para desarrollar nuevas terapias. Hablado como un ingeniero.

Células como sistemas
La gente dice que el cáncer surge de algún tipo de desregulación de la función celular, dice Douglas Lauffenburger, director de la División de Ingeniería Biológica del MIT y miembro de la facultad afiliado del Instituto Koch. Así que está adoptando un enfoque de ingeniería para la cuestión de cómo se regulan las funciones celulares. Sus respuestas podrían ayudar a los investigadores a predecir si un medicamento determinado funcionará.

El Proyecto del Genoma Humano ha llevado a los biólogos a la desafortunada conclusión de que no existe una explicación simple de cómo interactúan los genes y cómo estas interacciones hacen que las células se muevan, crezcan y mueran. En cambio, dice Lauffenburger, alertó a todos sobre lo complejo que iba a ser. Los investigadores esperaban abordar enfermedades, incluido el cáncer, rastreándolas hasta proteínas o genes individuales que podrían corregir con una solución mágica. Pero el análisis del genoma sugiere que las funciones celulares están reguladas por muchos genes, muchas proteínas que interactúan.

No solo cada función celular parece verse afectada por muchos genes, sino que los investigadores ahora piensan que cualquier función determinada puede ser el resultado de muchas vías moleculares diferentes. Así como algunos aviones tienen más motores de los que necesitan, las células tienen redundancia incorporada. Si un fármaco interfiere con una proteína que ayuda a la célula cancerosa a dividirse, la célula puede recurrir a cuatro o cinco vías más.

La complejidad de estas redes reguladoras hace que sea muy difícil predecir lo que hará un medicamento, dice Lauffenburger. Como resultado, el desarrollo de fármacos es todo prueba y error, y extremadamente ineficaz y costoso. Los investigadores prueban innumerables compuestos para concentrarse en los prometedores. Cuanto antes se pueda sacar del funcionamiento un compuesto ineficaz, menores serán los costes de desarrollo de fármacos. Entonces, en un enfoque conocido como biología de sistemas o redes, Lauffenburger y otros están considerando las células como sistemas complejos y construyendo programas de computadora que pueden procesar grandes cantidades de datos sobre interacciones biomoleculares. Lauffenburger mapea cómo interactúan las proteínas y muestra cómo estas interacciones influyen en las funciones celulares, incluido el crecimiento. Con tales modelos, él y otros esperan predecir cómo los medicamentos afectarán a las células bioquímicamente y, a su vez, cómo afectarán la función celular.

Lauffenburger utilizó recientemente este enfoque para predecir el efecto de un fármaco en particular sobre las células cancerosas epiteliales, una clase de células que incluye aquellas involucradas en cánceres de colon, mama, cuello uterino y piel. El fármaco inhibe una vía que previene la muerte celular. Esta vía está activa en casi todos los cánceres epiteliales, por lo que un investigador que considere solo una vía a la vez esperaría que el fármaco destruya varios tipos de células cancerosas. Pero resulta que no es así. Si bien el medicamento aumenta la tasa de muerte de las células de cáncer de colon, no aumenta la de las células de cáncer de mama o de cuello uterino, que tienen varias otras vías a las que recurrir. Los mapas de interacciones de proteínas de Lauffenburger determinaron cómo la suma de cinco vías trabaja en conjunto para gobernar la muerte celular, dice.

Sin embargo, no está claro cuán ampliamente aplicables serán los modelos de Lauffenburger. Señala las muchas preguntas que quedan por resolver: ¿Necesitará un modelo de interacciones de proteínas en una célula cancerosa epitelial muchas modificaciones antes de que pueda aplicarse a otros tipos de células cancerosas? ¿Cuáles son los mejores tipos de medidas para incorporar a estos modelos? Y lo más importante, ¿pueden los modelos ayudar a los investigadores a descubrir por qué un fármaco funciona para algunos pacientes y no para otros? Actualmente, está buscando colaboraciones con las compañías farmacéuticas Pfizer, AstraZeneca y Merrimack Pharmaceuticals para desarrollar modelos para usar en la prueba de nuevos medicamentos.

En términos más generales, el trabajo de Lauffenburger y otros biólogos de la red está cambiando la forma en que los biólogos ven el cáncer. No existe una molécula mágica, dice Lauffenburger, ni un objetivo simple y único para identificar que será la clave para tratar la enfermedad. Pero mirar las células cancerosas como sistemas complejos que no funcionan y enfocarse en lo que él llama las actividades reales de sus proteínas, está llevando a una nueva comprensión de cómo funcionan las células.

Drogas controladas a distancia
En la actualidad, la única forma en que los médicos pueden verificar que los medicamentos contra el cáncer están alcanzando sus objetivos es realizar exploraciones por imágenes de resonancia magnética (IRM) después de semanas de tratamiento para ver si los tumores de los pacientes se han reducido. Sangeeta Bhatia, profesora asociada de ingeniería eléctrica e informática en la División de Ciencias y Tecnología de la Salud y miembro del Instituto Koch, está desarrollando nanopartículas multipropósito que espera acorten este proceso, reduzcan los efectos secundarios de la quimioterapia y mejoren el tratamiento. más efectivo.

Los compuestos de Bhatia actúan como vehículos precisos para la administración de fármacos. y Agentes de contraste de resonancia magnética; se concentran en los vasos sanguíneos del tumor y, una vez allí, atraen más nanopartículas. Recientemente, desarrolló una forma de hacer que liberen sus cargas útiles cuando se lo soliciten cuando se calientan mediante ondas electromagnéticas de baja frecuencia aplicadas desde el exterior del cuerpo.

Las nanopartículas son esferas de óxido de hierro unidas a péptidos y hebras de ADN que se dirigen a los tumores. El ADN, a su vez, está unido a fármacos como el cisplatino, un agente de quimioterapia. Cuando los núcleos de óxido de hierro se calientan por las ondas de radiofrecuencia (que no afectan los tejidos del cuerpo), el ADN se derrite: las hebras de la doble hélice se separan, liberando el fármaco.

La temperatura a la que se derrite una hebra de ADN depende de la longitud de la hebra, lo que hace que las nanopartículas sean aún más versátiles. Los médicos podrían administrar un cóctel de partículas diseñado para liberar sus medicamentos a diferentes temperaturas y luego activar secuencialmente múltiples dosis aplicando diferentes frecuencias de radio. Es más, el paciente no tendría que acudir para obtener imágenes, luego quimioterapia y luego exploraciones repetidas, dice Bhatia. Debido a que el óxido de hierro también funciona como agente de contraste, las imágenes por resonancia magnética administradas en el momento del tratamiento podrían verificar que un fármaco había llegado al tumor al que se dirigía.

Otros grupos también están trabajando en el uso de nanopartículas para quimioterapia dirigida. Pero sus técnicas son pasivas (la liberación de fármacos no se puede controlar, pero ocurre con el tiempo) o no han funcionado muy bien. Bhatia, sin embargo, demostró sus nanopartículas controladas a distancia en ratones que tenían tumores modelo hechos de gel implantado en ellos. Las radiofrecuencias aplicadas desde el exterior de los ratones desencadenaron la liberación de fármacos modelo que penetraron en el tejido circundante.

Bhatia ha estado trabajando en estas nanopartículas durante años, en colaboración con Erkki Ruoslahti, profesor de biología de la Universidad de California en Santa Bárbara, experto en el entorno tumoral, y con Michael Sailor, profesor de química de la Universidad de California. , San Diego.

Ahora, trabajando con el profesor Phillip Sharp del Instituto del MIT, espera usar las partículas para administrar terapias de interferencia de ARN, que son muy prometedoras pero que aún no están a la altura de su potencial. En la interferencia de ARN, las secuencias de ARN especialmente diseñadas dificultan la expresión de genes particulares. Empresas como Alnylam esperan aprovechar el proceso para detener terapéuticamente los genes de la enfermedad, pero la entrega sigue siendo un problema de importancia crítica que resolver, dice Sharp, un biólogo ganador del Premio Nobel y cofundador de Alnylam. En la técnica en la que está trabajando Bhatia, las nanopartículas se unirían a cadenas de ARN en lugar de ADN; en lugar de llevar un fármaco, explica, el propio ARN sería el fármaco.

Bhatia dice que el gran beneficio de sus nanopartículas es que podrían integrar la detección y la terapia. Los médicos que tratan la diabetes y las enfermedades cardíacas ya pueden implantar bombas de glucosa y desfibriladores que no solo administran el tratamiento, sino que controlan los resultados y ajustan el tratamiento según sea necesario. De manera similar, espera Bhatia, las nanopartículas permitirán a los médicos evaluar más rápidamente si la quimioterapia está funcionando y modificarla en caso contrario, aliviando el estrés y salvando vidas.

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