Cuando ni siquiera la secuenciación del genoma da un diagnóstico

Sam D´Orazio

Beckett Edwards, de cuatro años, ha tenido los trabajos en lo que respecta a las pruebas genéticas. Y su familia aún no tiene una respuesta.

Poco después de su nacimiento, sus padres, Eric y Tricia, notaron que sus músculos estaban flácidos. A la edad de dos años y medio, Beckett había comenzado a perder su vocabulario de 40 a 50 palabras. Ahora solo puede decir un puñado de palabras y en su mayoría balbucea.

Como cualquier padre cuyo hijo no está bien, Eric y Tricia, que viven en Los Ángeles, quieren un diagnóstico. Los médicos sospechan que Beckett tiene un trastorno genético y la respuesta está en su ADN. Las pruebas genéticas a menudo ayudan a los médicos a hacer diagnósticos y, en algunos casos, a guiar a los pacientes hacia tratamientos (ver Progreso lento hacia una mejor medicina). Esa esperanza ha llevado a la familia Edwards a una odisea de diagnóstico, a través de una serie de pruebas cada vez más detalladas, que finalmente secuenciaron el genoma completo de Beckett. A medida que baja el costo de la secuenciación de genes, las pruebas más completas se han convertido en una opción realista para los pacientes.

Los médicos de Beckett primero sugirieron pruebas genéticas estándar, incluida una para un trastorno hereditario llamado Prader-Willi, una enfermedad rara que parecía coincidir con algunos de sus síntomas. Pero esas pruebas resultaron negativas.

Con un puñado de enfermedades descartadas, la familia pasó a la siguiente etapa: la secuenciación del exoma completo. Eso implica secuenciar todos los genes conocidos de una persona: ex en exoma significa expresado, lo que significa solo el ADN cuyo trabajo es guiar la producción de proteínas. El exoma representa solo el 1,5 por ciento de los seis mil millones de letras de ADN en el genoma de una persona, pero es más probable que las mutaciones en los genes causen enfermedades. Jill Mokry, consejera genética del Baylor College of Medicine en Houston, llama al exoma la fruta madura de la genética.

Los tres miembros de la familia Edwards recibieron una prueba de secuenciación del exoma completo. Dado que los padres de Beckett están sanos, cualquier mutación inusual en el ADN que tengan podría descartarse como causa de su enfermedad. La secuenciación del exoma se introdujo por primera vez en clínicas especializadas hace unos siete años. Los estudios han demostrado que puede generar un diagnóstico entre el 25 y el 30 por ciento de las veces. por ejemplo, un estudio publicado en Naturaleza en marzo descubrió que la secuenciación del exoma completo condujo con éxito a un diagnóstico en el 29 por ciento de 150 pacientes de neurología pediátrica, en comparación con el 7 por ciento de las pruebas genéticas estándar. Otro estudiar a partir de febrero mostró que una prueba de exoma completo identificó una causa genética en el 26,5 por ciento de 200 adultos con problemas cardíacos hereditarios, en comparación con el 18 por ciento de las pruebas genéticas convencionales.

Eric y Tricia pensaron que el exoma seguramente albergaría la mutación genética responsable de los síntomas de Beckett. Pero cuando no reveló ningún culpable obvio, un médico de la Universidad de California, Los Ángeles, recomendó que la familia aplicara a la Red de Enfermedades No Diagnosticadas , un estudio lanzado por los Institutos Nacionales de Salud para ayudar a los pacientes con condiciones médicas previamente no identificadas.

Beckett fue aceptado poco después de que se abriera el estudio en el otoño de 2015, y el año pasado se sometió a una prueba de secuenciación del genoma completo. La secuenciación del genoma completo proporciona una lectura de todo el ADN en los cromosomas de una persona y tiene el potencial de identificar casi todas las formas de variación genética. Eric Edwards dice que con esta prueba, definitivamente pensó que obtendrían un diagnóstico.

El genoma de Beckett fue secuenciado por el Instituto de Biotecnología HudsonAlpha en Alabama, donde se está realizando un estudio para comparar la secuenciación del exoma y el genoma. El precio del instituto para secuenciar un genoma completo es de aproximadamente $ 6500, mientras que la secuenciación de un exoma puede costar entre $ 5000 y $ 5500, dice Liz Worthey, genetista de HudsonAlpha. Dado que el costo se ha vuelto tan similar para ambas pruebas, Worthey recomienda que los pacientes que no han recibido un diagnóstico se salten el exoma y vayan directamente al genoma.

El instituto analizó los genomas completos de 70 casos difíciles de descifrar que habían recibido previamente la secuenciación del exoma sin obtener respuestas. En 17 casos, o alrededor del 24 por ciento, el genoma completo mostró una mutación genética que era la causa definitiva o probable de los síntomas del paciente. En otros 47, o alrededor del 67 por ciento, los genomas de los pacientes contenían una variante de ADN inusual que no podía vincularse directamente con su enfermedad.

A menudo, en el genoma encontramos la variante, pero ese gen o esa región simplemente no está asociado con la enfermedad hasta donde sabemos, por lo que no podremos decir nada con seguridad, dice Worthey.

El análisis, presentado el mes pasado en la Reunión Anual de Genética Clínica en Phoenix, mostró que la secuenciación del genoma completo a veces puede proporcionar un diagnóstico cuando la secuenciación previa del exoma completo no pudo. Pero también revela que el genoma aún no se comprende bien y que los científicos aún no conocen todas las alteraciones en el genoma que pueden causar enfermedades.

Isaac Kohane, del Departamento de Informática Biomédica de la Facultad de Medicina de Harvard, dice que las personas que analizan un genoma simplemente pueden pasar por alto una causa que está a simple vista: el llamado falso negativo.

Nuestra capacidad para distinguir lo que realmente podría causar una enfermedad aún es bastante cruda, dice Kohane. Así que tenemos una tasa desconocida de falsos negativos.

Otro problema es que no todas las interpretaciones del genoma son iguales: diferentes equipos de investigación podrían analizar de forma diferente los resultados de la secuenciación del mismo paciente. La secuenciación en sí está automatizada con una máquina, y los investigadores usan un software especial y herramientas en línea para filtrar las grandes cantidades de datos producidos (ver Internet del ADN). Sin embargo, no todos los científicos tienen la misma habilidad para analizar archivos del genoma, dice Kohane.

Así como obtener una biopsia de un bulto en su seno amerita una segunda opinión para un diagnóstico de cáncer, también lo es volver a leer un genoma, dice Kohane.

La familia Edwards todavía tiene algunas posibilidades de un diagnóstico. Matthew Herzog, coordinador de estudios de la Red de Enfermedades No Diagnosticadas de la UCLA, dice que los investigadores están explorando otras formas de descifrar los casos sin resolver, como la secuenciación del ARN, que analiza los cambios en la forma en que se transcribe el ADN. También es posible replicar cambios sospechosos en el ADN en ratones y peces cebra, para ver si causan síntomas similares a los observados en un paciente humano.

Herzog y sus colegas creen que han identificado a un paciente en Nueva Zelanda que tiene los mismos síntomas que Beckett. Si pueden secuenciar el genoma de ese paciente, puede revelar una mutación de ADN que ambos niños comparten.

Pero Eric Edwards admite que él y su esposa están en un punto en el que estamos preparados para que nunca lo sepamos.

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