Control del cerebro

El equipo del laboratorio de Ed Boyden en el MIT es ecléctico. Hay máquinas para analizar y ensamblar genes; una impresora 3D; un cortador láser capaz de tallar un objeto en un bloque de metal; aparatos para cultivar y estudiar bacterias, plantas y hongos; una máquina para preparar rebanadas ultrafinas de cerebro; herramientas para analizar circuitos electrónicos; una serie de dispositivos de imágenes de alta resolución. Pero lo que Boyden está más ansioso por mostrar es una cosa pequeña y fea que parece un diente de plástico peludo. En realidad, es la carcasa de una docena de fibras ópticas cortas de diferentes longitudes, cada una fijada en un extremo a un diodo emisor de luz. Cuando el diente se implanta, digamos, en el cerebro de un ratón, cada uno de esos LED puede enviar luz a una ubicación diferente. Con el dispositivo, Boyden puede comenzar a controlar aspectos del comportamiento del mouse.

Ver luces: En su laboratorio del MIT, Ed Boyden estudia cómo se pueden utilizar las proteínas fotosensibles para afectar el funcionamiento del cerebro.

Los cerebros de los ratones, o cualquier otro cerebro, normalmente no responderían a las luces incrustadas. Pero Boyden, que tiene nombramientos en el MIT tan eclécticos como su equipo de laboratorio (profesor asistente en el Media Lab, profesor adjunto en el Departamento de Ingeniería Biológica y el Departamento de Ciencias Cognitivas y Cerebrales, y líder del Grupo de Neurobiología Sintética), ha modificado ciertas células cerebrales con genes que producen proteínas sensibles a la luz en plantas, hongos y bacterias. Debido a que las proteínas hacen que las células cerebrales se activen cuando se exponen a la luz, le dan a Boyden una forma de encender y apagar las neuronas diseñadas genéticamente.

Esta historia fue parte de nuestro número de noviembre de 2010

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Este truco neuronal ha colocado a Boyden en el centro de la optogenética, uno de los campos más nuevos de la investigación en biología, uno que ayudó a inventar y que podría influir en gran parte de lo que sucede en la neurociencia en las próximas décadas. Busca responder a una pregunta muy básica: ¿cómo afecta la actividad eléctrica de grupos específicos de neuronas a los pensamientos, sentimientos y comportamiento? Por obvia que parezca esa pregunta, no ha recibido respuesta desde que se observaron por primera vez las células cerebrales hace más de un siglo, por la sencilla razón de que nunca ha habido una forma precisa de saber qué neuronas están haciendo qué durante un pensamiento o comportamiento en particular. . Las tecnologías relativamente nuevas, como la resonancia magnética funcional (fMRI), pueden mostrar niveles de actividad promedio entre regiones que abarcan millones de neuronas, y tecnologías no tan nuevas, como los electrodos implantados, pueden detectar actividad en un área más específica, pero ninguna puede rastrear la actividad simultánea o simultánea. Activación secuencial de un conjunto particular de neuronas que pueden estar conectadas a través de diferentes regiones del cerebro. Sin embargo, estos patrones de actividad neuronal son la esencia misma de la función cerebral, controlando la cognición y el comportamiento.

Al usar la luz para hacer que se activen conjuntos específicos de neuronas modificadas genéticamente, los neurocientíficos pueden observar cómo esta actividad se asocia con estímulos y comportamientos específicos, así como con trastornos cerebrales como la epilepsia y la enfermedad de Parkinson. Los ingenieros eléctricos han desarrollado principios mediante los cuales se pueden ensamblar varios circuitos electrónicos individuales en una computadora en pleno funcionamiento; De manera similar, Boyden espera descubrir los principios mediante los cuales grupos individuales de neuronas que se activan simultáneamente (circuitos cerebrales, como le gusta llamarlos) trabajan juntos para permitir que el cerebro funcione.

El objetivo final de Boyden: encontrar formas de reparar los cerebros defectuosos, al igual que los ingenieros eléctricos analizan y alteran los circuitos electrónicos al depurar el hardware de la computadora. Para la gran mayoría de los tratamientos para los problemas neurológicos humanos, los mecanismos de los tratamientos no se comprenden, lo que significa que no existe una forma lógica de mejorarlos continuamente, dice. Nuestro objetivo general es descubrir formas de controlar los circuitos neuronales para que podamos evitar estados patológicos y diseñar mejores tratamientos. Y aunque es muy consciente de los problemas éticos que pueden rodear a una tecnología capaz de controlar con precisión ciertos aspectos del pensamiento, el estado de ánimo y el comportamiento humanos, confía en que la optogenética, exactamente porque es tan precisa, es mucho más probable que ayude que dañe. Todos los medicamentos y otros tratamientos para los trastornos neurológicos modulan el pensamiento y el comportamiento de alguna manera, y todos tienen efectos secundarios, algunos de ellos bastante graves, dice. Cuanto más podamos apuntar solo a esos circuitos cerebrales involucrados en la patología y dejar a otros en paz, es probable que veamos menos efectos secundarios. Es posible que tengamos que enfrentar nuevos riesgos en algún momento con esta tecnología, pero la precisión de la tecnología en sí misma no debería verse como un problema.

La optogenética está comenzando a tener un impacto enorme en la neurociencia, dice John Byrne, presidente del departamento de neurobiología y anatomía de la Facultad de Medicina de la Universidad de Texas en Houston. Sabemos mucho sobre cómo funcionan las neuronas individuales y cómo las regiones del cerebro procesan ciertos tipos de información, pero la última frontera es aprender cómo los grupos de neuronas se comunican en circuitos para realizar funciones específicas, dice. Eso es lo que la optogenética nos permitirá hacer con una especificidad fantástica.

Fuego lejos

Cuando Boyden se inscribió en el MIT, a la edad de 16 años, rápidamente se centró en explorar los principios del control del sistema. Al principio, ayudó a diseñar un sistema que permitía al usuario controlar un programa de computadora a través de movimientos de la mano. Pero esos problemas parecían demasiado solucionables; simplemente estaba encontrando mejores formas de controlar sistemas que ya habían demostrado ser controlables. El trabajo de computación cuántica que se estaba llevando a cabo en una esquina del Media Lab del MIT parecía plantear el tipo de desafío más difícil que buscaba, y Boyden pasó su cuarto año en la universidad tratando de ayudar a desarrollar una técnica para domesticar el comportamiento de los átomos que temporalmente existen en múltiples estados de mecánica cuántica. Desafortunadamente, los átomos demostraron ser demasiado rebeldes para controlarlos, pero eso le dio a Boyden una nueva perspectiva. Si el problema es imposible, nunca te diviertes controlar nada, explica. Necesitaba abordar un problema que estaba por poco imposible.

Cómo hacer que las neuronas se activen: Los científicos han modificado genéticamente neuronas en roedores para incorporar un canal sensible a la luz (recuadro derecho, arriba). Cuando se expone a la luz azul emitida por un cable de fibra óptica, el canal se abre, lo que permite que los iones de sodio cargados positivamente ingresen a la celda (recuadro derecho, parte inferior). Esto, a su vez, hace que la célula se dispare, transmitiendo una señal a las células aguas abajo del circuito neural.

Para Boyden, eso era controlar el cerebro. Después del MIT, obtuvo un doctorado en neurociencia en Stanford, donde colaboró ​​con el neurocientífico Karl Deisseroth. El grupo de Deisseroth, que quería aislar y analizar los circuitos de la memoria, comenzó a trabajar en un proyecto que prometía proporcionar una herramienta para explorar también otros circuitos cerebrales. Los científicos habían demostrado previamente formas en las que se podían usar ráfagas de luz para hacer que las células cerebrales se dispararan, pero las técnicas no fueron lo suficientemente refinadas como para sondear circuitos cerebrales específicos. Los investigadores de Stanford sabían, sin embargo, que las células de muchas plantas y bacterias, así como algunas de las células del ojo, son fotorreceptoras: cuando se las ilumina con luz, generan un pequeño voltaje a través de la acción de varias formas de un proteína denominada colectivamente opsinas. ¿Podrían usarse las opsinas para hacer esos métodos más precisos?

Resultó que la respuesta fue sí. Deisseroth, Boyden y su compañero de estudios de posgrado, Feng Zhang, eligieron opsinas microbianas que eran especialmente eficientes para convertir la luz en energía eléctrica y señalaron los genes que codificaban esas proteínas. Luego, en una técnica que es estándar en la terapia génica, utilizaron un virus para insertar los genes productores de opsina en las neuronas. Una vez dentro de las neuronas, los genes comenzaron a producir opsinas, con el resultado de que las neuronas se disparaban cuando se exponían a la luz. Boyden y sus compañeros de trabajo habían encontrado una forma precisa y confiable de estimular grupos específicos de neuronas y observar lo que sucedía cuando se disparaban.

Ser capaz de vincular grupos específicos de neuronas a un cambio de comportamiento, ya sea que el cambio esté relacionado con la cognición, el control motor, la emoción o la percepción sensorial, es crucial para tratar los trastornos cerebrales. Si se pueden identificar las neuronas específicas que están causando un problema, los investigadores saben dónde apuntar las posibles terapias. Pero los científicos no pueden sondear, monitorear y registrar los circuitos individuales que componen los recuerdos y pensamientos, dice Christian Wentz, un ex investigador graduado en el laboratorio del MIT de Boyden que luego cofundó Cerenova, una empresa en etapa inicial en Cambridge. , Massachusetts. Nunca ha habido una forma de establecer conexiones entre lo que sucede a nivel celular en el cerebro y cómo nos comportamos y pensamos, y esa es parte de la razón por la que las funciones cognitivas no están bien abordadas por los medicamentos o dispositivos existentes, explica. Por eso ha sido tan difícil comprender y tratar los trastornos de la cognición y la memoria de orden superior, como la enfermedad de Alzheimer.

Al permitir a los investigadores hacer que grupos específicos de neuronas se activen en el momento justo, el haz de fibras ópticas y LED en forma de diente de Boyden proporciona una manera de investigar esas conexiones. Después de insertar genes productores de opsina en las neuronas de un ratón para que las células reaccionen a la luz, los investigadores implantan el dispositivo de Boyden en la parte del cerebro del roedor que se está estudiando. Luego, pueden controlar si las neuronas alrededor del extremo de cada fibra óptica se activan. Se dirigen a diferentes conjuntos de neuronas en el cerebro del ratón y observan cualquier cambio de comportamiento que resulte cuando esas neuronas se activan.

Boyden ha estado utilizando esta técnica para experimentar con ratones que presentan síntomas de ansiedad, miedo, pérdida de memoria e incluso trastorno de estrés postraumático (TEPT). A medida que el dispositivo de fibra óptica estimula diferentes grupos de neuronas, busca señales de que los síntomas del ratón están mejorando o empeorando. Si los síntomas empeoran cuando se activa un grupo particular de neuronas, entonces encontrar formas de evitar que se activen es una vía prometedora para el tratamiento; si los síntomas mejoran con la estimulación, entonces podría ser terapéutico facilitar su activación.

Los laboratorios de todo el mundo han comenzado a utilizar las herramientas de la optogenética para estudiar prácticamente todos los trastornos importantes relacionados con el cerebro, incluidos el Alzheimer, el Parkinson, la esquizofrenia, la epilepsia, los trastornos del sueño, la pérdida de la visión y el dolor crónico. Considere la epilepsia, que Jeffrey Noebels, un neurocientífico del Baylor College of Medicine en Houston, compara con algunos problemas informáticos familiares. Simplemente no sabemos por qué el cerebro epiléptico no se sincroniza correctamente a veces, lo que lleva a un ataque de denegación de servicio y una pantalla azul, dice. Nos hemos visto obstaculizados al intentar aprender más porque hemos tenido que interrogar al cerebro en una región completa a la vez, que es como tratar de averiguar qué está mal en una placa de circuito explotando toda la placa con una corriente eléctrica. Con la optogenética podemos centrarnos en las neuronas que están desempeñando un papel fundamental, que es más como mirar los transistores individuales. El tratamiento para la epilepsia grave puede implicar la extirpación quirúrgica de grandes trozos de la corteza cerebral para prevenir convulsiones, dice Noebels, pero eso puede provocar deterioro cognitivo y otros problemas. Si podemos identificar las neuronas que son las agitadoras, podríamos esculpir la corteza para que se active de una manera más saludable con medicamentos o estimulación, dice.

Boyden cree que la optogenética tiene un papel aún más importante: no solo puede ayudar a revelar los roles de los circuitos cerebrales individuales y potencialmente señalar formas de solucionar los fallos neuronales, sino que también puede ayudar a los investigadores a determinar cómo encajan todos los diferentes circuitos para crear un cerebro en pleno funcionamiento. ¿Cómo se forma, se pierde o se altera un recuerdo? ¿Cómo un pensamiento desencadena el movimiento en un dedo? ¿Cómo interpretamos las imágenes visuales?

Es probable que muchos miles de circuitos tengan que adaptarse a funciones específicas antes de que surja el panorama general, y los investigadores tendrán que acelerar drásticamente su ritmo si esperan igualar la mayoría de ellos en una o dos décadas. Con ese fin, Boyden prevé incorporar computadoras para automatizar el proceso. Por ejemplo, una computadora podría investigar un circuito enviando luz a una ubicación particular en el cerebro de un animal. Para leer lo que sucede en respuesta, podría buscar neuronas brillantes o registrar cómo se mueve el animal o cómo cambia su frecuencia cardíaca. Luego, podría ajustar rápida y repetidamente la ubicación de la luz para tratar de maximizar esa respuesta.

Al sondear así los circuitos cerebrales en ratones, Boyden espera eventualmente aplicar ingeniería inversa a las redes neuronales que componen un cerebro, de la misma manera que un ingeniero eléctrico podría medir la 0 arena 1 s que son las salidas de un chip electrónico para derivar el código de software programado en los circuitos del chip. La información en el cerebro es difícil de entender si no sabes cómo se calculó, dice. Queremos descubrir el algoritmo original que es la función subyacente.

Mantener el silencio

Es probable que uno de los beneficios más inmediatos y quizás más importantes de las técnicas de Boyden sea el desarrollo de fármacos. Si pudiéramos usar fibras ópticas para encender y apagar circuitos cerebrales específicos en un animal despierto y comportándose al que se le ha administrado una droga, podríamos probar qué circuitos están siendo afectados por la droga y cuáles son las consecuencias conductuales, dice Boyden. Eso nos permitiría buscar medicamentos que sean más específicos y efectivos para los circuitos correctos, en lugar de simplemente bañar el cerebro en una sustancia.

Un descubrimiento sorprendente e importante que surgió de los primeros estudios de Boyden involucró una especie de efecto antiestimulador en los circuitos cerebrales. Algo extraño sucede cuando un grupo de neuronas que tienden a dispararse juntas es estimulado por la luz: mientras que la mayoría de las células se disparan con más frecuencia, alrededor de un tercio en realidad se disparan con menos frecuencia. El efecto ha demostrado ser sorprendentemente consistente para todas las regiones de la corteza y para todo tipo de comportamientos y funciones, en todas las especies animales que se han probado. El hecho de que un porcentaje significativo de las neuronas estuvieran completamente inhibidas nos dijo que había un principio importante de control neuronal a considerar aquí, dice Boyden. Si queremos que un circuito cerebral haga algo, tenemos que considerar no solo qué neuronas excitamos, sino también qué neuronas silenciamos corriente abajo. Es probable que eso sea especialmente importante en el desarrollo de nuevos medicamentos. Por ejemplo, un medicamento que tenía como objetivo aliviar un síntoma estimulando un grupo de neuronas podría terminar empeorando las cosas al silenciar indirectamente a otras neuronas. Por otro lado, silenciar ciertas neuronas podría ser beneficioso, por ejemplo, si hubieran estado provocando ataques epilépticos al dispararse incontrolablemente.

Las técnicas optogenéticas no solo podrían revelar qué neuronas debería intentar activar o desactivar un tratamiento, sino que también podrían resultar útiles como tratamientos en sí mismas. Por ejemplo, podrían ofrecer una mejora con respecto a los dispositivos implantables que ahora administran sacudidas eléctricas para tratar el Parkinson y otros trastornos. Esos dispositivos tienden a activar todas las neuronas cerca de un electrodo implantado, pero un dispositivo de fibra óptica implantado activaría solo aquellas neuronas que han sido alteradas con opsinas, solo las partes defectuosas de un circuito de control motor o un circuito relacionado con el estado de ánimo, mientras que las neuronas que funcionan correctamente se quedarían solas. Eso, por supuesto, requeriría el uso de terapia génica en pacientes humanos, y tales técnicas, a pesar de años de investigación, aún son experimentales. Sin embargo, eventualmente, si la terapia génica resulta segura, los médicos podrían usar la optogenética para reparar los cerebros defectuosos, quizás aplicando estimulación óptica o eléctrica en lugares seleccionados con precisión.

¿Dará el público la bienvenida a los dispositivos ópticos implantables que podrían hacer tales cosas, o temerá que las técnicas puedan usarse para desencadenar o suprimir pensamientos, sensaciones, emociones o comportamientos particulares? La gente ya tiene opiniones muy diferentes sobre qué medicamentos psiquiátricos valen la pena y cuáles no, dice Boyden. También se plantearán esas preguntas sobre este enfoque, y eso no es nada malo. Siempre debe haber un diálogo abierto entre científicos, médicos, agencias reguladoras y el público sobre los riesgos y beneficios de los nuevos tipos de tratamientos.

David H. Freedman es un periodista independiente que ha escrito para el atlántico y el New York Times . Su último libro, Incorrecto , explora por qué los expertos y los científicos a menudo no hacen las cosas bien.

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