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Cómo el síndrome de Down detiene el cáncer
Durante décadas, los científicos han sabido que las personas con síndrome de Down, que tienen una copia adicional del cromosoma 21, contraen ciertos tipos de cáncer a tasas dramáticamente más bajas de lo normal. Ahora, en parte mediante el uso de células madre derivadas de la piel de un individuo con síndrome de Down, los investigadores de Children's Hospital Boston han identificado el gen que parece subyacer al efecto protector del cáncer.
Hambriento de sangre: Usando células madre personalizadas, los investigadores demostraron que el síndrome de Down protege contra el cáncer al evitar que los tumores formen sus propios vasos sanguíneos. El tumor en la parte superior fue generado por células madre derivadas de un individuo con síndrome de Down. Tiene una red de vasos sanguíneos sustancialmente más pequeña (rojo) que el tumor en la parte inferior, que fue generado por células madre derivadas de un individuo cromosómicamente normal.
Los investigadores dicen que los resultados de su estudio, que se publicaron hoy en Naturaleza , puede apuntar a un nuevo objetivo prometedor para futuros tratamientos contra el cáncer. Y según los biólogos de células madre, el trabajo también destaca una tendencia creciente en el campo: aprovechar las células madre específicas de la enfermedad no como terapias sino como modelos para comprender trastornos genéticos particulares.
Las células madre pueden ser útiles no solo porque las toma y las trasplanta, dice Evan Snyder , director del programa de células madre y medicina regenerativa del Burnham Institute for Medical Research en San Diego. Son útiles como modelos de enfermedad que revelan otros tipos de terapias. Snyder no participó en el nuevo estudio.
El tardío Judá Folkman , un investigador del cáncer reconocido por ser pionero en la idea de que bloquear la angiogénesis (el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos) puede evitar que los tumores prosperen, planteó la hipótesis de que las tasas más bajas de cáncer asociadas con el síndrome de Down podrían atribuirse a genes anti-angiogénesis en el cromosoma 21. Entonces Sandra Ryeom, miembro de la Laboratorio Folkman en el Programa de Biología Vascular del Hospital de Niños, se centró en una región del cromosoma 21 que se sabe que codifica un regulador del crecimiento de los vasos sanguíneos llamado DSCR1.
En ratones cromosómicamente normales, las dos copias estándar del Dscr1 El gen produce proteína suficiente para ayudar a reinar en el crecimiento normal de los vasos sanguíneos, pero no lo suficiente para detener la sobrecarga de angiogénesis desencadenada por un tumor en desarrollo. Pero en ratones con una versión artificial del síndrome de Down (y por lo tanto una tercera copia del Dscr1 gen), Ryeom descubrió que el excedente de proteína DSCR1 mantenía bajo control la angiogénesis anormal y la proliferación tumoral resultante.
Si bien Ryeom y sus colegas sospechan que DSCR1 funciona en conjunto con un puñado de otros genes del cromosoma 21, confirmaron que la proteína juega un papel central en la supresión de tumores. Una tercera copia del Dscr1 gen por sí solo fue suficiente para sofocar la formación de cáncer en ratones por lo demás normales, aunque no en el mismo grado que en los ratones con síndrome de Down.
Para confirmar que el gen es relevante en los cánceres humanos, Ryeom y sus colegas crearon una línea personalizada de células madre a partir de células de la piel extraídas de una persona con síndrome de Down. Usando una técnica relativamente nueva llamada reprogramación de células madre pluripotentes inducidas (iPS), los investigadores pueden expresar genes específicos en células adultas diferenciadas y revertirlas a un estado de desarrollo anterior, donde son capaces de dar lugar a muchos tipos de células diferentes.
Las células iPS humanas ofrecen un medio conveniente para estudiar el crecimiento del cáncer. Inyectados en ratones con sistemas inmunológicos comprometidos, generan tumores caóticos pero benignos compuestos por muchos tipos de tejido. Cuando los investigadores inyectaron células iPS derivadas de un individuo cromosómicamente normal, los tumores resultantes generaron elaboradas redes de vasos sanguíneos para alimentarse. Pero cuando el equipo de Ryeom inyectó células iPS derivadas de un paciente con síndrome de Down, los tumores apenas formaron vasos sanguíneos.
Además, el enfoque de células madre podría permitir a los investigadores concentrarse en otras proteínas anti-angiogénicas potenciales en el cromosoma 21 ajustando el número de copias de genes en las células iPS. Básicamente, podemos mapear qué genes son necesarios en las células humanas con síndrome de Down para bloquear el crecimiento de los vasos sanguíneos, dice Ryeom. Las células iPS también podrían usarse para probar posibles fármacos similares a DSCR1.
La idea de poder combinar un modelo de ratón de enfermedad con células humanas reales en cultivo es muy atractiva, dice Jeanne Loring , director del Centro de Medicina Regenerativa del Instituto de Investigación Scripps en La Jolla, CA, que no participó en la investigación. Es un gran paso adelante.
Ahora que Ryeom y sus colegas han demostrado la importancia de la vía DSCR1 en el bloqueo de tumores, los investigadores la están probando como un objetivo potencial para los medicamentos contra el cáncer. Al cortar la proteína en trozos diminutos, han identificado el trozo más pequeño necesario para interferir con el crecimiento anormal de los vasos sanguíneos. Ryeom imagina usar ese trozo no solo como un tratamiento para el cáncer, sino quizás también como profiláctico.Si pudiéramos tomar esto como una especie de terapia preventiva similar a las vitaminas, especula, ¿bloquearía a todos nosotros para que crezcan células tumorales? en estas enormes y letales masas?
Debabrata Mukhopadhyay , profesor de bioquímica y biología molecular en el Centro Oncológico de Mayo Clinic en Rochester, MN, aconseja precaución. Él dice que debido a que el papel de DSCR1 en el desarrollo normal aún no se comprende bien, jugar con su vía biológica podría tener consecuencias no deseadas. Sin embargo, es optimista de que el nuevo estudio ayudará a los investigadores a comenzar a descifrar ese mecanismo.
Si hay alguna diferencia clara entre el efecto de DSCR1 en la angiogénesis patológica versus fisiológica, eso debe resolverse, dice Mukhopadhyay. Pero esta es una forma muy importante de buscar terapia anti-angiogénica.