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Cómo el silenciamiento de genes puede proporcionar curaciones
La capacidad de silenciar genes de forma selectiva a través de una técnica llamada interferencia de ARN (ARNi) ha revolucionado la biología. Cuando los investigadores le dan a una célula en el laboratorio una copia de ARN bicatenario de un gen específico, la célula evitará que se exprese su copia nativa de ese gen. Los investigadores ahora pueden estudiar la función de cualquier gen silenciándolo con RNAi y luego monitoreando cómo se ven afectadas las operaciones de una célula. Las terapias que se basan en la técnica para combatir enfermedades como la degeneración macular se encuentran actualmente en ensayos clínicos (ver Terapias de ARNi en desarrollo ).
La interferencia de ARN fue descubierta por primera vez por Andrew Fire y Craig Mello a través de su trabajo con gusanos C. elegans, que se muestran arriba. (Crédito: James King-Holmes / Biblioteca de fotografías científicas)
El ARNi fue observado por primera vez en plantas de petunia en 1990 por investigadores de DNA Plant Technology Corporation, en Oakland, California, pero en ese momento no sabían cómo ni por qué sucedió. En 1998, los científicos dirigidos por Andrew fuego , ahora profesor de patología y genética en la Facultad de Medicina de Stanford, y Craig Mello , ahora profesor de medicina molecular en la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts, caracterizó el mecanismo del silenciamiento génico. Sus meticulosos experimentos con gusanos demostraron que el ARN bicatenario es el actor clave. Hubo muchos fenómenos inexplicables que comenzamos a armar como un rompecabezas que parecía una historia puramente de ARN, dice Fire. La pareja ganó el Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2006 por su trabajo de 1998 sobre RNAi.
El ARNi se produce de forma natural, dice Fire, y es una de las herramientas de las células para regular la expresión génica. El fenómeno parece jugar un papel en la lucha contra las infecciones virales y también puede estar involucrado en los cambios moleculares que hacen que las células se vuelvan cancerosas. Revisión de tecnología habló con Andrew Fire sobre el potencial de ARNi para la terapéutica y sobre su trabajo actual sobre cómo el silenciamiento de genes está implicado en enfermedades como el cáncer.
Revisión de tecnología : En términos generales, ¿cómo funciona la interferencia de ARN?
Andrew Fire: Básicamente, el mecanismo implica reconocimiento y respuesta. Cuando una célula ve ARN bicatenario, su primera respuesta es cortarlo en pedazos, lo cual es comprensible dado que el ARN bicatenario es una estructura característica cuando los virus se replican. Si la célula lo ve, es una buena idea cortarlo. Pero la célula va un paso más allá. No solo quiere cortar las cosas, sino que quiere ir y encontrar cualquier cosa que se le parezca, en caso de que haya perdido algo de ARN que haya encontrado su camino para ser monocatenario (la célula no tiene un tiempo que reconoce el ARN monocatenario nocivo). Entonces, la célula toma los trozos de ARN que se han cortado y busca cosas que sean similares. Si encuentra algo, lo corta. No es solo que corta una molécula amenazante, sino que luego usa esa información para perseguir cosas que se ven así, para asegurarse de que no sea victimizada por una secuencia que proviene de ARN de doble hebra - ARN de doble hebra siendo un indicador para la célula de que una molécula de ARN se está replicando, porque es entonces cuando pasaría por la forma bicatenaria.
Terapias de ARNi en desarrollo
EnfermedadEtapa de desarrolloEmpresa Degeneración macularEntrando en ensayos clínicos de fase II este añoSirna, AcuityVirus sincitial respiratorio (Infección pulmonar) Entrando en ensayos clínicos de fase IIAlnylamHepatitis viralPresentación de solicitud para comenzar los ensayos clínicosSirnaEnfermedad de ParkinsonInvestigación preclínicaAlnylam
NIÑOS : ¿Crees que la interferencia de ARN surgió como una forma de combatir los virus?
DE : La mayoría de las personas en el campo aceptarían la propuesta, inicialmente de las personas que trabajan en las plantas, no de nosotros, de que se trata de un sistema antiviral. Eso es un poco menos claro en los sistemas de mamíferos, pero creo que también será cierto. Una de las funciones de todo el sistema [ARNi] es antiviral, pero probablemente también hay otras funciones, y nos gustaría aprender sobre esas funciones en los gusanos.
NIÑOS : ¿Está involucrado en alguna de las nuevas empresas que desarrollan terapias de interferencia de ARN?
DE : Solo como animadora. No tengo ninguna participación directa, pero conozco a muchas personas de Alynylam, Sirna, Isis y un par de otras empresas involucradas. Disfruté viéndolos. Las personas involucradas en esas empresas han tenido mucho cuidado con lo que dicen porque no está claro si va a funcionar el próximo año, si la primera prueba o la decimoquinta va a funcionar, cuántas veces tendremos que volver a la lab para cualquier objetivo dado o cualquier aplicación de enfermedad dada para realmente entender más las cosas. Creo que tanto el aspecto técnico como el personal financiero son conscientes de que debe ser un proyecto a largo plazo que podría dar frutos a corto plazo, pero que probablemente será algo que funcione a largo plazo.
El principio es muy bueno. Si pudiera llevar ARN al objetivo, podría tener algunas terapias realmente geniales. No es que puedas curarlo todo, no es que todo funcione a la perfección, pero hay algunas cosas. La entrega es un problema importante en todo. Se ha realizado un buen trabajo creativo, pero cada vez que se inventa un nuevo sistema de administración, o incluso se realiza una modificación, eso necesita sus propias pruebas clínicas de eficacia, seguridad y especificidad. Eso es algo que hace que el trabajo por naturaleza no sea inmediato. Eso no quiere decir que algunas de las pruebas iniciales que se están llevando a cabo no tendrán éxito, pero creo que todos esperamos que haya más por venir.
NIÑOS : ¿En qué trabaja ahora?
DE : Estamos trabajando en mecanismos básicos de silenciamiento en nuestro modelo favorito, que sigue siendo el gusano, y cómo se regulan esos mecanismos y qué hacen por el organismo mismo. [También estamos buscando] eventos de silenciamiento de genes en enfermedades. Hay gente aquí [en Stanford] que tiene un gran conocimiento de diferentes detalles del tejido normal y enfermo, y donde podríamos buscar casos específicos donde la enfermedad y el tratamiento óptimo se correlacionan con la participación del mecanismo de silenciamiento del gen. Estamos tratando de averiguar en casos específicos cómo [las características de un tejido] se correlacionan con la participación del mecanismo de silenciamiento de genes. Esperamos tratar de encontrar ejemplos en los que comprendamos lo que está sucediendo y encontrar casos en los que podamos guiar la terapia o guiar decisiones [de tratamiento] inteligentes, para tumores en particular, en función del carácter molecular de ciertos tejidos.
NIÑOS : ¿Puede darme un ejemplo de una enfermedad en la que esté implicado el silenciamiento de genes?
DE : El cáncer es realmente el actor principal en esa área. Muchos genes se silencian en el cáncer; que se conoce desde hace bastante tiempo. Aquellos parecen involucrar mecanismos dependientes de ARN pequeño. Algunos de los tipos de genes que se silencian están involucrados en el control del ciclo celular: si silencia esos genes, terminará con células que pueden volverse malignas. Es un fenómeno de múltiples impactos; Hay muchos cambios diferentes en las capacidades genéticas de las células que ocurren en el cáncer. Según los resultados preliminares de otros lugares, es probable que algunos de los cambios involucren ARN pequeños.
NIÑOS : ¿Su trabajo sobre el silenciamiento de genes en células germinales tiene alguna aplicación en la investigación con células madre?
DE : Las células germinales [que dan lugar a los espermatozoides y los óvulos] parecen necesitar mantenerse en funcionamiento basándose en algunos mecanismos intrínsecos que son similares a los mecanismos de las células madre. La maquinaria de RNAi parece estar involucrada en eso, pero nadie sabe cómo se establece esa conexión. Hay algunos vínculos interesantes entre el campo de la regulación del ARN y la investigación con células madre. Hay mucho interés en las células madre adultas y en cómo se podría usar el ARNi para comprenderlas o para comenzar a desarmar los mecanismos responsables de su función.