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Cirujanos baten récords con trasplantes de órganos de cerdo a primate
Con la ayuda financiera de un ejecutivo de biotecnología cuya hija podría necesitar un trasplante de pulmón, los investigadores estadounidenses han batido récords en xenotrasplantes o trasplantes de órganos entre especies.
Los investigadores afirman que mantuvieron vivo el corazón de un cerdo en un babuino durante 945 días y también informaron de la el intercambio de riñón más largo de la historia entre estas especies, con una duración de 136 días. Los experimentos utilizaron órganos de cerdos humanizados con la adición de hasta cinco genes humanos, una estrategia diseñada para detener el rechazo de órganos.
Los cerdos GM están siendo producidos en Blacksburg, Virginia, por Revivicor, una división de la compañía de biotecnología United Therapeutics. La fundadora y codirectora ejecutiva de esa compañía, Martine Rothblatt, es una destacada futurista que hace cuatro años comenzó a gastar millones para proporcionar órganos de cerdo a los investigadores y se ha convertido rápidamente en el mayor patrocinador comercial de la investigación de xenotrasplantes.
Rothblatt dice que su objetivo es crear un suministro ilimitado de órganos trasplantables y llevar a cabo con éxito el primer trasplante de pulmón de cerdo a humano en unos pocos años. Una de sus hijas tiene una condición pulmonar generalmente fatal llamada hipertensión arterial pulmonar. Además de los cerdos transgénicos, su empresa está investigando pulmones creados mediante ingeniería tisular y criopreservación de órganos. Estamos convirtiendo el xenotrasplante de lo que parecía una especie de problema de nivel Apolo en solo una tarea de ingeniería, dice ella.
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Algunos investigadores están de acuerdo con Rothblatt en que los últimos resultados significan que los trasplantes de cerdo a humano son plausibles. Creo que es posible; debería ser considerado, dice Leo Bühler, un cirujano suizo de trasplantes en Ginebra. Dijo que hoy mismo trasplantaría un órgano de cerdo modificado genéticamente a un paciente, si la situación del paciente fuera lo suficientemente desesperada.
Y hay casos desesperados. De hecho, miles de personas mueren cada año mientras esperan en las listas de trasplantes. Los órganos humanos donados son escasos y muchos de los que están disponibles no terminan ayudando a nadie. Esto se debe a que un corazón o un riñón duran solo unas horas empacados en hielo, por lo que los órganos solo pueden llegar a los pacientes más cercanos.
Queremos hacer que los órganos salgan de la línea de ensamblaje, una docena por día, dice Rothblatt. En 2011, su compañía pagó alrededor de $8 millones para hacerse cargo de Revivicor, y ella ha delineado planes para una instalación capaz de criar 1,000 cerdos al año, completa con un quirófano y un helipuerto para que los órganos puedan ser transportados donde se necesiten.
El problema con el xenotrasplante es que los órganos de los animales desencadenan una respuesta inmune feroz. Incluso los medicamentos poderosos para bloquear el ataque inmunológico no pueden detenerlo por completo. En un famoso caso de 1984, un recién nacido de California conocido como Baby Fae recibió un corazón de babuino. Pero duró solo tres semanas antes de fallar. El cuerpo humano reacciona aún más fuertemente al tejido porcino, ya que los cerdos son genéticamente más distantes. Todas las pruebas humanas de órganos de cerdo han terminado rápido y mal. Una mujer de Los Ángeles que recibió un hígado de cerdo en 1992 murió en 34 horas. La última vez que un médico trasplantó un corazón de cerdo a una persona, en India en 1996, fue arrestado por asesinato.
Los investigadores continúan trabajando con cerdos porque están listos y los órganos de los cerdos jóvenes tienen el tamaño adecuado. Para vencer el problema del rechazo, los investigadores comenzaron a tratar de modificar genéticamente a los animales. Un gran paso se dio en 2003 cuando David Ayares, cofundador de Revivicor, creó cerdos cuyos órganos carecían de una molécula de azúcar que normalmente recubre sus vasos sanguíneos. Esa molécula fue la principal culpable de lo que se conoce como rechazo hiperagudo, que destruyó casi instantáneamente los órganos de cerdo trasplantados.
La eliminación de la molécula de azúcar ayudó. Pero no fue suficiente. Las pruebas en monos mostraron que otras formas de rechazo de órganos aún dañaban el tejido del cerdo, aunque más lentamente. Para combatir estos efectos, el equipo de Ayares ha creado cerdos con cada vez más genes humanos. Por ejemplo, un gen que se agregó produce la versión humana de la trombomodulina, una molécula que evita la coagulación en los vasos sanguíneos. Aunque los cerdos tienen su propia versión de la trombomodulina, tiene la forma incorrecta y no funciona correctamente con la sangre humana.
Estamos agregando los genes humanos al cerdo para que el órgano reprima la respuesta inmunitaria, en lugar de tener que administrar una enorme dosis de supresores inmunitarios, dice Ayares. Para el próximo año, algunos de los cerdos tendrán hasta ocho genes humanos añadidos. Estos cambios genéticos hacen que sus órganos sean más compatibles con el cuerpo humano, pero los animales aún se ven y actúan como cerdos normales.
La ingeniería genética de los cerdos no es fácil. Es un desafío insertar genes humanos y lograr que funcionen correctamente. Intentas poner todos tus genes en un solo paquete para que vayan a un lugar en el genoma, dice Bruno Reichart, profesor de la Universidad de Munich, que dirige un consorcio alemán que desarrolla cerdos transgénicos. Es muy engorroso. Crear un buen cerdo es realmente como ganar la lotería.
En los Estados Unidos, los principales cirujanos de trasplante se han reunido con Revivicor cada pocos meses para planificar qué genes les gustaría ver agregados a continuación. Desde el año pasado, parte de la ingeniería genética se ha llevado a cabo en colaboración con Synthetic Genomics, una empresa de California iniciada por el empresario de secuenciación de ADN J. Craig Venter. Rothblatt invirtió $ 50 millones en la compañía de Venter en 2014, y ha comenzado a diseñar y construir complementos genéticos e insertarlos en células de cerdo. Le corresponde a Revivicor producir lechones a partir de estas células modificadas mediante clonación.
Algunas personas involucradas en el proyecto son más circunspectas que Rothblatt sobre qué tan rápido puede tener éxito. Cada vez que alivia un problema de rechazo, otro viene detrás. Se quita una capa y hay otra capa debajo, dice Sean Stevens, quien dirige el programa de biología sintética de mamíferos para Synthetic Genomics. Nadie es tan ingenuo como para pensar: 'Oh, conocemos todos los genes, pongámoslos y listo'. Es un proceso iterativo, y nadie que yo conozca puede decir si haremos dos o cinco, o 100 iteraciones.
Sin embargo, los cirujanos atribuyen algunos éxitos recientes a los cerdos mejorados genéticamente. Muhammad Mohiuddin, cirujano de trasplantes e investigador del Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre, en Bethesda, Maryland, dice que el corazón de uno de los cerdos de Revivicor duró dos años y medio dentro de un babuino. Este hito, alcanzado el mes pasado, superó un récord anterior de 179 días, logrado por el Hospital General de Massachusetts. También este verano, los expertos en trasplantes de la Universidad de Pittsburgh dijeron que habían mantenido vivo a un babuino con uno de los riñones de cerdo de Revivicor durante más de cuatro meses. Eso estableció un récord para el xenotrasplante de vida más larga entre un cerdo y un primate.
Los trasplantes de corazón no eran para mantener la vida, sino heterotópicos: el corazón del cerdo estaba adherido al sistema circulatorio del babuino y podía latir, pero no tenía que hacer el trabajo de bombear sangre, ya que el propio corazón del babuino permanecía en su lugar. Mohiuddin dice que el corazón del cerdo se rindió solo cuando decidió dejar de darle al babuino los novedosos fármacos bloqueadores del sistema inmunológico que había usado. Creemos que podría haber durado para siempre, dice. Diría que el 60 por ciento de la mejora se debió al órgano y el 40 por ciento a mejores medicamentos.
Reichart llama a la supervivencia de estos corazones de cerdo un gran avance. Él dice: Nos da a todos la esperanza de que el xenotrasplante cardíaco funcione. Estos corazones se mantuvieron normales, es asombroso. Sin embargo, no cree que nadie deba pronosticar cuándo podría ocurrir un trasplante a humanos. Esto se debe a que los cirujanos aún necesitan reemplazar por completo el corazón de un babuino con uno de estos cerdos y demostrar que mantiene vivo al animal. No sería serio dar una línea de tiempo para su uso en humanos, dice.
Mohiuddin dice que pronto comenzará a tratar de reemplazar por completo los corazones de babuino. Los órganos que usó antes tenían tres alteraciones genéticas, pero los próximos tendrán siete. Si sobreviven, entonces podemos considerar los ensayos clínicos, dice. Se esperaría que los primeros receptores humanos fueran casos especiales, como alguien que necesita un órgano como puente hasta que un donante humano esté disponible.
Los trasplantes de pulmón serán más difíciles, ya que los pulmones están impregnados de vasos sanguíneos y muy expuestos al sistema inmunitario. Hasta ahora, los trasplantes duran solo unos días, dice Rothblatt. Ha estado financiando investigaciones en la Universidad de Maryland, donde se perfunden pulmones de cerdo con sangre humana en el laboratorio como una forma de medir la respuesta inmune. Ella quiere pulmones genéticamente modificados por razones personales, debido a un duelo personal, dice Reichart. Creo que es una gran cosa, pero los pulmones son muy difíciles.
Los cirujanos de trasplantes dicen que uno de los mayores obstáculos que enfrentan es el inmenso costo de llevar a cabo experimentos de xenotrasplantes. Una sola cirugía de trasplante cuesta $100,000 e involucra a ocho personas. Luego está el costo de mantener a los primates, la burocracia de las regulaciones animales y las subvenciones gubernamentales limitadas. Ahí es donde el interés personal de Rothblatt y su fortuna han marcado la diferencia, dicen. Ella es la que ha rejuvenecido el campo, dice Mohiuddin. Ella tiene el dinero y un apego personal. Ella quiere hacerlo rápido.