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Células de la piel convertidas en células cerebrales
Las células de la piel llamadas fibroblastos se pueden transformar en neuronas de manera rápida y eficiente con solo unos pocos ajustes genéticos, según una nueva investigación. La conversión sorprendentemente simple, que no requiere que las células regresen a un estado embrionario, sugiere que las células adultas diferenciadas son mucho más flexibles de lo que se pensaba anteriormente.
Transformación celular: Un cóctel de tres genes puede transformar las células de la piel en neuronas (aquí se muestra en rojo).
Si la investigación, publicada en la revista Naturaleza ayer, puede repetirse en células humanas, proporcionaría un método más fácil para generar neuronas de reemplazo a partir de pacientes individuales. Las células cerebrales derivadas de un injerto de piel serían genéticamente idénticas al paciente y, por lo tanto, eliminarían el riesgo de rechazo inmunológico; tal enfoque podría usarse algún día para tratar el Parkinson u otras enfermedades neurodegenerativas.
Es casi aterrador ver cuán flexibles son estos destinos celulares, dice Marius Wernig , biólogo del Instituto de Biología de Células Madre y Medicina Regenerativa de Stanford, quien dirigió la investigación. Solo necesita algunos factores, y dentro de cuatro a cinco días verá signos de propiedades neuronales en estas células.
Hace tres años, los científicos revolucionaron el campo de las células madre al demostrar cómo revertir las células adultas al estado embrionario, utilizando solo cuatro factores genéticos. La investigación sobre estas células, conocidas como células madre pluripotentes inducidas (células iPS), se ha disparado desde entonces en todo el mundo. Las células IPS se pueden diferenciar en cualquier tipo de célula y son muy prometedoras para la detección de fármacos y las terapias de reemplazo de tejidos. Los científicos ahora están tratando de impulsar aún más esta flexibilidad celular recién descubierta mediante la conversión de células adultas directamente de un tipo a otro.
En 2008, Doug Melton , Qiao Zhou , y sus colegas de la Universidad de Harvard demostraron que es posible convertir un tipo de célula pancreática en otro, una hazaña que algún día podría ayudar a las personas con diabetes. La nueva investigación demuestra una transformación más espectacular: convertir las células de la piel en neuronas. Esto es particularmente impresionante porque el linaje de los dos tipos de células diverge muy temprano en el desarrollo embrionario. (Investigaciones anteriores han sugerido que las neuronas podrían estar hechas de células musculares y de la médula ósea, pero el destino de las células al final del proceso era más oscuro).
Para crear el poderoso cóctel molecular, los científicos comenzaron con 20 genes que se sabe que desempeñan un papel en el desarrollo neuronal y que solo se encuentran en el cerebro. Todos los genes seleccionados eran factores de transcripción, que se unen al ADN y regulan la expresión de otros genes. Usando virus para llevar cada gen a las células de la piel que crecen en un plato, el equipo descubrió que un gen en particular tenía el poder de convertir las células de la piel en lo que parecían neuronas inmaduras. Después de probar otros genes en combinación con el activo, los científicos encontraron una combinación de tres genes que podrían convertir de manera eficiente y rápida las células de la piel en neuronas.
Las células resultantes muestran todas las características de las neuronas: expresan genes específicos de neuronas, tienen la forma ramificada característica de las neuronas y pueden formar conexiones eléctricamente activas entre sí y con neuronas regulares recogidas del cerebro. Mucha gente pensó que sería imposible transformar las células de esta manera, dice Zhou. El hecho de que pueda convertirlos de manera tan rápida y eficiente es bastante sorprendente.
El equipo de Wernig ahora está tratando de replicar este fenómeno en células humanas. Si podemos lograr eso, se abre la puerta a áreas enteras inexploradas, dice. Luego, podemos derivar neuronas de la célula de la piel de un paciente, lo que evita el complicado proceso de la célula iPS. Las células IPS pueden ser difíciles de cultivar y el proceso lleva de cuatro a seis semanas, dice.
Queda por ver qué enfoque funcionará mejor en diferentes situaciones. Una ventaja de las células iPS es que pueden producir más de sí mismas y, por lo tanto, pueden cultivarse indefinidamente y en grandes cantidades, dice Sheng Ding , biólogo del Instituto de Investigación Scripps, en La Jolla, CA, que no participó en la investigación actual.
Tampoco está claro todavía exactamente cómo ocurre la notable transformación revelada en el último trabajo. Las células genéticamente idénticas pueden tener identidades muy diferentes gracias a la epigenética, que se refiere a los diferentes mecanismos que tiene una célula para empaquetar su ADN. Ese empaquetamiento regula qué genes son fácilmente accesibles y activos en la célula, lo que a su vez determina si se convierte en una célula de la piel, una célula del corazón o una célula del cerebro.
En general, los científicos piensan que los factores de transcripción utilizados en varias recetas de reprogramación alteran este empaque de ADN. Necesitamos una comprensión epigenética y molecular real del mecanismo para manipular el sistema de manera más inteligente, dice Zhou.
Los mecanismos subyacentes a la reprogramación directa pueden resultar más complejos que en la reprogramación de células iPS. La conversión de células adultas a un estado embrionario puede implicar simplemente la eliminación de marcadores epigenéticos. Pero cuando se reprograma directamente de una célula somática a otra, no se pueden eliminar al azar las marcas epigenéticas, dice Zhou. Tienes que quitar algunos y agregar algunos y mantener muchos intactos. Reconocer cuáles dejar en paz y cuáles cambiar es la clave.
Antes de que la tecnología pueda probarse para terapias humanas, es probable que los investigadores necesiten encontrar una combinación de sustancias químicas que puedan lograr los mismos resultados que los genes utilizados en el estudio, porque las células modificadas genéticamente pueden albergar cierto riesgo de cáncer (los científicos ya lo han logrado con células iPS). Los investigadores también deberán demostrar que las células pueden funcionar correctamente cuando se trasplantan al cerebro; Wernig ahora planea probar esto en ratones diseñados para tener una enfermedad similar a la de Parkinson.
También es probable que la investigación provoque un replanteamiento del destino celular. Durante mucho tiempo, se pensó que las modificaciones epigenéticas eran extremadamente estables, dice Wernig. Antes de Dolly, la oveja o las células iPS, la gente pensaba que las modificaciones epigenéticas eran irreversibles, que una vez establecidas durante el desarrollo, no eran modificables. Pero esto es absolutamente falso.