Biotecnología genérica

Desde sus inicios en la década de 1980, los medicamentos biotecnológicos basados ​​en proteínas naturales han llegado a significar la diferencia entre la vida y la muerte de millones de pacientes, ya que tratan la diabetes, el cáncer, la esclerosis múltiple, los ataques cardíacos y numerosas enfermedades genéticas. Mejoran la calidad de vida de millones más de personas con afecciones como la artritis reumatoide y la enfermedad de Parkinson. Pero estos fármacos de moléculas grandes también tienen precios elevados. El interferón beta, que se usa para tratar la esclerosis múltiple, cuesta entre $ 10,000 y $ 14,000 al año. Los tratamientos contra el cáncer como Herceptin pueden costar entre $ 20 000 y $ 30 000. Y los precios de los medicamentos para algunas enfermedades raras pueden superar los 200.000 dólares anuales. Las personas necesitan estos medicamentos para sobrevivir, dice Abbey Meyers, fundadora y presidenta de la Organización Nacional de Enfermedades Raras. Si no pueden pagarlo, están muertos.

Las patentes de los primeros medicamentos biotecnológicos comenzaron a expirar hace tres años ( ver Algunos aspirantes a biogenéricos ), pero las versiones genéricas menos costosas que suelen aparecer tan pronto como un medicamento pierde la protección de la patente aún no han llegado al mercado estadounidense. Si cree en los argumentos de empresas biotecnológicas pioneras como Genentech y Amgen, el problema es la complejidad de los fármacos basados ​​en proteínas, o biológicos, lo que hace que su duplicación sea extraordinariamente difícil. Sin una duplicación exacta, los productores de genéricos se arriesgan a introducir medicamentos que pueden no funcionar o incluso dañar a los pacientes. Cualquier cosa puede ser copiada y sometida a ingeniería inversa, dijo Robert Garnick, vicepresidente senior de asuntos regulatorios, calidad y cumplimiento de Genentech, a un panel de la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. En septiembre. Sin embargo, algunas cosas son mucho más seguras [para copiar] que otras.

Esta historia fue parte de nuestro número de diciembre de 2004

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Pero el hecho es que varias empresas ya venden versiones genéricas de fármacos proteicos en, por ejemplo, China y Latinoamérica. Es probable que la Unión Europea sea la siguiente. Estos biogenéricos no existen en los Estados Unidos principalmente porque no existe un mecanismo para su aprobación y venta. La FDA ha retrasado repetidamente la orientación prometida sobre el tipo de pruebas que deberán someterse los biogenéricos para obtener la aprobación; incluso si entrega directrices, es posible que no tenga la autoridad legal para aprobar versiones genéricas de muchos medicamentos biotecnológicos. Y la industria de la biotecnología, por supuesto, ya ha comenzado a presionar contra los biogenéricos.

Pero, no obstante, puede que sea el momento oportuno. A medida que aumentan los costos de los medicamentos biológicos y aumenta el número de patentes vencidas, los grupos de pacientes, los pagadores de servicios de salud y los fabricantes de genéricos presionan para lograr un cambio. Son pocos los pacientes que pueden pagar los productos biológicos, e incluso cuando las aseguradoras cubren sus costos, los medicamentos constituyen una carga insoportable y creciente para el sistema de atención de la salud. Medicare, por ejemplo, gasta aproximadamente mil millones de dólares al año en eritropoyetina, una proteína que se usa para tratar la anemia en pacientes con cáncer e insuficiencia renal. Kaiser Permanente, la HMO más grande de los Estados Unidos, vio sus gastos en biológicos más del triple entre 1998 y 2003 y espera que esa cifra se duplique nuevamente para fines de 2005.

Esta situación, en la que la única esperanza de algunos pacientes es un fármaco patentado tremendamente caro, también era característica de los fármacos tradicionales de moléculas pequeñas hasta la llegada de los genéricos convencionales, y ayudó a que la industria farmacéutica se ganara la reputación de codicia. La industria biotecnológica, en general, se ha librado de la imagen pública negativa que han adquirido las empresas farmacéuticas, dice el economista del MIT Ernst Berndt. Todo el asunto de la entrada genérica los está poniendo en una posición muy incómoda que los hace parecer grandes farmacéuticos.

Un número cada vez mayor de fabricantes de genéricos tradicionales y empresas biotecnológicas incipientes esperan pintar exactamente la imagen de los pioneros de la biotecnología. Las nuevas tecnologías, dicen, les permiten demostrar que sus copias mucho más baratas de medicamentos son idénticas a las originales, e igualmente seguras y efectivas. Los legisladores y reguladores se están dando cuenta. En junio, el Comité Judicial del Senado de EE. UU. Celebró audiencias sobre el tema y la FDA inició una serie de talleres en septiembre diseñados para evaluar los riesgos inherentes a los biogenéricos y las tecnologías disponibles para mitigarlos. Aunque los problemas son complicados, cada vez más expertos creen que los pacientes estadounidenses eventualmente tendrán acceso a biogenéricos.

Algunos aspirantes a biogenéricos
Droga	Condición tratada	Caducidad de la patente de EE. UU.
Insulina	Diabetes	2001
Hormona del crecimiento humano	Baja estatura y atrofia muscular asociados con el SIDA	2003
Interferón beta-1a	Esclerosis múltiple	2003
Eritropoyetina	Anemia asociada con diálisis renal o tratamiento contra el cáncer.	2004
Alteplasa	Ataque cardíaco, accidente cerebrovascular, coágulos de sangre en los pulmones y otras afecciones que involucran coágulos de sangre	2005
Filgrastim	Recuento bajo de glóbulos blancos y riesgo de infección asociado con el tratamiento del cáncer	2006

El problema de las proteínas

Los posibles fabricantes de biogenéricos se enfrentan a dos obstáculos importantes en el mercado estadounidense. El mayor de los dos es la falta de un marco regulatorio que gobierne los medicamentos proteicos genéricos. Pero este problema está ligado al otro: cómo probar que un biológico genérico es química y terapéuticamente equivalente al original. Para los productos farmacéuticos convencionales como la aspirina, o incluso los medicamentos de última generación como Lipitor o Viagra, el proceso es sencillo. Estos medicamentos comprenden moléculas pequeñas y relativamente simples que los fabricantes de genéricos pueden sintetizar directamente en el laboratorio y luego analizar químicamente para asegurarse de que sean puras e idénticas a las versiones de marca. La FDA aprueba los genéricos basándose en esta prueba, además de pequeños ensayos clínicos que generalmente incluyen a unos 30 pacientes, para demostrar que el cuerpo metaboliza las copias de la misma manera que lo hace con los originales. Dado que las empresas de genéricos no tienen que realizar ensayos clínicos grandes y costosos (ni pagar por la I + D original), pueden vender los medicamentos a bajo precio y aún así obtener ganancias.

Los fármacos proteicos, por el contrario, son moléculas enormes y complicadas. Los químicos no pueden fabricarlos a bajo precio o, en algunos casos, no pueden fabricarlos en absoluto, por lo que las empresas de biotecnología diseñan genéticamente bacterias y otras células para hacerlo. La dependencia de las células vivas le da al proceso una calidad de caja negra; pequeños cambios en, digamos, la temperatura o las condiciones de purificación pueden tener resultados no deseados, afectando la eficacia de un medicamento o incluso provocando efectos secundarios graves. De hecho, dice Walter Moore, vicepresidente de asuntos gubernamentales de Genentech, la empresa que produjo por primera vez insulina recombinante, nuestros productos no se definen por su composición química sino por el proceso mediante el cual se fabrican. Hasta cierto punto, la FDA parece estar de acuerdo; la agencia aprueba no solo el producto terminado de los medicamentos biotecnológicos, sino también el proceso de producción, que a menudo está sujeto a patentes independientes o se mantiene como secreto comercial.

Sin embargo, nada de esto descarta la copia de fármacos proteicos. En los Estados Unidos se venden múltiples versiones patentadas de eritropoyetina, insulina, hormona del crecimiento humano e interferón beta. Pero cada versión varía ligeramente de las demás y ha pasado por toda la gama de pruebas clínicas requeridas para un nuevo medicamento, una calificación que algunos innovadores en biotecnología insisten en que todos los medicamentos proteicos, únicos o copias, deben cumplir. Esta asociación comercial se sentiría incómoda con un proceso que no incluyera ensayos clínicos, dice Sara Radcliffe, directora general de asuntos científicos y regulatorios de la Organización de la Industria Biotecnológica. Tal requisito prohibiría efectivamente la competencia de genéricos.

Sin embargo, las tecnologías emergentes podrían mejorar la precisión de la caracterización de proteínas, ayudando a divorciar los productos biotecnológicos de los procesos utilizados para fabricarlos, y quizás reduciendo la cantidad de pruebas clínicas necesarias. Empresas de genéricos como Teva de Israel y GeneMedix en Inglaterra, por ejemplo, utilizan técnicas analíticas y métodos computacionales cada vez mejores para caracterizar con precisión las estructuras tridimensionales de las proteínas. Esas estructuras, el producto de una serie extremadamente complicada de giros y pliegues a medida que las proteínas se fabrican en la célula, influyen profundamente en la eficacia, la potencia y los efectos secundarios de las moléculas.

Empresas emergentes como Momenta Pharmaceuticals en los Estados Unidos y Procognia, con sede en el Reino Unido, han desarrollado tecnologías para escudriñar otra fuente de la inconstancia de las proteínas: las moléculas de azúcar que a menudo se adhieren a ellas durante su fabricación. Las enzimas en las células de mamíferos y humanos que agregan estos azúcares a las proteínas siguen reglas que parecen variar según las condiciones de crecimiento de las células, por lo que determinar la cantidad y los tipos de azúcares adheridos a una proteína en particular ha resultado ser un desafío especial. Momenta ha combinado enzimas patentadas, técnicas analíticas tradicionales y algoritmos computacionales únicos para mapear con precisión dichos azúcares. Procognia utiliza matrices de detección de azúcar, análogas a los chips de genes que analizan las secuencias o la actividad de los genes, para hacer lo mismo. Desde un punto de vista técnico, creo que es posible caracterizar completamente una proteína, dice Alan Crane, CEO de Momenta. Si puede demostrar que todo es igual, ¿cuáles son los argumentos para no permitir un genérico?

Burocracia biogenérica

Dejando a un lado los argumentos técnicos, muchos sostienen que la FDA ni siquiera tiene la autoridad para aprobar la mayoría de los biogenéricos. Cuando se aprobaron las leyes estadounidenses sobre medicamentos genéricos en la década de 1980, los nuevos y complejos medicamentos biotecnológicos no estaban en discusión. En el momento en que estaban debatiendo, a nadie se le ocurrió que la tecnología avanzaría hasta el punto en que sería posible crear biológicos genéricos, dice Janice Reichert, investigadora principal del Centro Tufts para el Estudio del Desarrollo de Medicamentos. Como resultado, la legislación existente sobre genéricos se aplica solo a los medicamentos de molécula pequeña, no a los biológicos.

Durante un impulso de 2003 para mejorar el acceso de los pacientes a los medicamentos, la FDA anunció planes para emitir pautas que comenzarían a definir un proceso de aprobación para los medicamentos de proteínas genéricas, pero hasta ahora se han retrasado dos veces, tal vez debido a la incertidumbre de la agencia sobre su posición legal. . Incluso esas pautas, han indicado los reguladores, se aplicarían solo a unos pocos productos biológicos: proteínas relativamente simples y bien definidas, como la hormona del crecimiento humana y la insulina. (De hecho, Sandoz, la rama de genéricos de la farmacéutica suiza Novartis, ya ha presentado una solicitud para una versión genérica de la hormona del crecimiento humano en la creencia de que la FDA tiene la autoridad para aprobarla). La solución más sencilla sería una extensión de las leyes de genéricos existentes para cubrir todos los medicamentos a base de proteínas, y los senadores Orrin Hatch y Patrick Leahy parecen preparados para tomar esa medida. La pareja patrocinó audiencias sobre biogenéricos dentro del Comité Judicial del Senado en junio, y el personal de Leahy dice que espera introducir una legislación en 2005 que aplique el marco para los genéricos de moléculas pequeñas a los biológicos.

Las empresas de biotecnología inevitablemente lucharán contra esa legislación, al igual que los fabricantes de medicamentos tradicionales se opusieron al advenimiento de los genéricos de moléculas pequeñas. Muchos de los argumentos actuales son paralelos a los planteados hace dos décadas. Las empresas afirman, por ejemplo, que las proteínas imitadoras reducirán los ingresos de manera tan drástica que la costosa investigación necesaria para desarrollar nuevos medicamentos que salvan vidas se ralentizará o incluso se detendrá. Sin embargo, el ritmo de la innovación en fármacos de moléculas pequeñas no sufrió tal desaceleración. De hecho, los genéricos han obligado a las empresas farmacéuticas a desarrollar mejoras, como formulaciones de acción prolongada o de liberación prolongada, en un esfuerzo por mantener su participación en el mercado.

Mientras tanto, la FDA ha iniciado una serie de talleres públicos diseñados para evaluar la tecnología disponible y obtener comentarios de las partes interesadas. La primera sesión, celebrada en septiembre y diseñada para ayudar a los reguladores a evaluar los argumentos científicos, se convirtió en un intercambio muy polarizado entre los pioneros de la biotecnología y los fabricantes de biogenéricos. Hasta ahora, la agencia ha guardado silencio sobre la forma que podrían tomar las reglas y ha planeado un segundo taller para principios de 2005.

Pero incluso cuando los biogenéricos aparezcan en los Estados Unidos, es posible que los pacientes y las aseguradoras no vean los mismos ahorros de costos que tienen con los genéricos tradicionales. Es posible que los precios no bajen tanto, dice Momenta's Crane, porque los obstáculos son más altos en primer lugar. Los precios más bajos de los medicamentos genéricos, típicamente del 50 al 66 por ciento de los originales, se derivan de su proceso de aprobación abreviado y del hecho de que muchos estados exigen la sustitución de genéricos en las farmacias, por lo que los fabricantes pueden prescindir de una comercialización costosa. Es casi seguro que los biogenéricos se enfrenten a requisitos de prueba de aprobación previa más estrictos que los genéricos de moléculas pequeñas, al menos hasta que la FDA gane confianza en que las proteínas imitadoras pueden analizarse lo suficientemente bien como para demostrar que son idénticas a las originales. Y la mayoría de los biológicos se administran en hospitales en lugar de dispensarse en farmacias; Dado que las empresas de genéricos pueden enfrentarse a una batalla cuesta arriba para convencer a los médicos de la seguridad y eficacia de sus medicamentos, esto significa más gasto en marketing.

Aún así, dice Carole Ben-Maimon, presidenta del desarrollador de biogenéricos Duramed Research, un cálculo del reverso del sobre muestra que, a largo plazo, los biogenéricos, en particular los medicamentos autoadministrados como la insulina y la hormona del crecimiento humano, pueden llegar a la mitad. fuera de marca. John Langstaff, director ejecutivo de la empresa canadiense de biogenéricos Cangene, cree de manera similar que es posible una caída del 40 por ciento en el precio de algunos medicamentos. Otros ven disminuciones del 10 al 20 por ciento como más realistas. Aunque no es ideal, incluso un descuento del 10 por ciento sería significativo para medicamentos que cuestan miles de dólares cada año.

Es casi seguro que los biogenéricos hagan su debut en los Estados Unidos dentro de los próximos cinco años: los costos lo obligarán, la tecnología lo habilitará y la política lo retrasará. En la visión más optimista del futuro biogenérico, los diabéticos podrán controlar su condición por el costo de un café con leche diario, y los que padecen cáncer podrán combatir su enfermedad sin llevar a la bancarrota a sus familias. Los costos más bajos también podrían hacer que las aseguradoras, incluidas las agencias federales y estatales, estén más dispuestas a cubrir los productos biológicos, ampliando aún más su disponibilidad. A medida que aumente la cantidad de fármacos proteicos invaluables, los biogenéricos se volverán no solo útiles sino esenciales, impulsando un nuevo tipo de revolución biotecnológica.

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