Biotecnología al rescate

Las tres empresas de biotecnología del profesor del MIT, Ram Sasisekharan, Momenta Pharmaceuticals, Cerulean Pharma y Visterra, comparten un objetivo similar.
Se trata del impacto que podemos tener en la atención al paciente, dice Sasisekharan, profesor Alfred H. Caspary de Ingeniería Biológica y Ciencias y Tecnología de la Salud. Ya sea para monitorear una enfermedad, diagnosticar o tratar, ese es el elemento común.

Foto de Bryce Vickmark

Cada compañía nació del laboratorio del MIT de Sasisekharan y ahora cada una está desarrollando tecnologías para hacer terapias más fuertes, combatir el cáncer y las enfermedades infecciosas, y mejorar la salud global en general.

El más establecido de los tres, fundado en 2001, es Momenta Pharmaceuticals, que utiliza tecnología inventada por Sasisekharan para secuenciar y diseñar moléculas complejas, incluidas proteínas, polipéptidos y polisacáridos, para crear medicamentos poderosos a partir de estas moléculas. En sus 12 años en el directorio de Momenta, Sasisekharan ayudó a la compañía ahora multimillonaria a comercializar su primer medicamento comercial: una versión de bajo costo y muy potente del anticoagulante Lovenox que está siendo utilizado hoy por cientos de miles de pacientes en todo el mundo.

Sasisekharan, que también es miembro del Instituto Koch de Investigación Integrativa del Cáncer del MIT, dejó Momenta para centrarse en sus nuevas empresas más jóvenes: Cerulean, fundada en 2006, y Visterra, fundada en 2008, que están desarrollando medicamentos que ahora están en ensayos clínicos avanzados. Cerulean utiliza nanofármacos que actúan como caballos de Troya, invadiendo tumores y luego liberando lentamente quimioterápicos muy potentes. Visterra está desarrollando una vacuna que interviene temprano en el ciclo de infección de la influenza A, inhibiendo la fusión del virus con las células huésped y posiblemente sentando las bases para una vacuna universal contra la influenza.

Prosperando hoy en Cambridge, todo a 10 minutos a pie del MIT, estas empresas deben su éxito, dice Sasisekharan, a su aprovechamiento de las ideas científicas novedosas, el ecosistema empresarial y los campos científicos dispares que se encuentran en el MIT. La convergencia de biología, análisis, computación e ingeniería es un ingrediente crítico para resolver los problemas que son parte de las historias de Momenta, Cerulean y Visterra, dice.

Abordar el complejo

La historia de Momenta se remonta a 1999, cuando Sasisekharan y un equipo del MIT armaron un conjunto de herramientas para secuenciar azúcares complejos (o polisacáridos), como ya habían hecho los científicos con el ADN y las proteínas.

Fue una empresa enorme: en comparación con el ADN, que tiene cuatro componentes básicos, y las proteínas, que tienen 20, los polisacáridos tienen 32 componentes básicos y, potencialmente, un millón de secuencias por muestra. Todos me dijeron que los evitara, dice Sasisekharan.

El equipo codificó cada componente básico de una muestra de polisacárido por su masa y, utilizando herramientas computacionales, determinó todas las secuencias posibles de una muestra. Usando enzimas personalizadas, luego cortaron la muestra en el borde de cada bloque de construcción, para que conocieran el bloque inicial y final, y, al hacerlo, comenzaron a eliminar secuencias inviables.

Pero el verdadero valor de la herramienta estaba en su velocidad, dice Sasisekharan. Anteriormente, se necesitaría casi una tesis doctoral completa para resolver la estructura de un carbohidrato muy pequeño, dice Sasisekharan. Esto fue algo que muy rápidamente nos permitió resolver importantes acertijos de secuenciación de grandes cadenas en cuestión de días.

Entre otras cosas, este método, descrito en artículos publicados en Ciencias (1999) y el procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias (2000) - podría conducir a una mejor comprensión del papel que juegan los polisacáridos en las infecciones virales y el desarrollo de tejidos.

También hubo aplicaciones comerciales. Pero el espíritu empresarial me sacó de mi zona de confort, dice Sasisekharan. Ahí es donde el ecosistema del MIT se vuelve importante. Tuvimos interacciones con personas con experiencia en negocios, experiencia clínica, lo que nos brindó perspectivas muy diferentes sobre aplicaciones comerciales por primera vez.

Una cosa que quedó muy clara, dice Sasisekharan, fue el amplio uso de la herramienta para comprender las moléculas complejas que componen los medicamentos comerciales, especialmente una molécula llamada heparina. Los medicamentos a base de heparina se crean cortando la molécula al azar, creando piezas con diferentes tamaños y sitios activos y concentraciones dispares de un lote a otro. La tecnología de Momenta podría identificar y eliminar el ingrediente activo de la heparina, separándolo de la basura para construir un medicamento más eficiente.

En 2001, Sasisekharan cofundó Momenta (entonces Mimeon) para aplicar la tecnología a la vía reguladora de EE. UU. Para la aprobación de medicamentos, donde generalmente se consideraba imposible producir estas moléculas complejas, dice Sasisekharan.

Una vez que sepa que puede corregir estas cosas, sabíamos que podíamos usar esta tecnología para hacer que más de estos medicamentos complejos sean más accesibles para el mundo, dice.

Usando la tecnología, Momenta ha desarrollado una línea de productos terapéuticos, incluido su producto Lovenox genérico ampliamente utilizado, numerosos candidatos a fármacos novedosos, varios biogénicos y una versión genérica de Copaxone, un fármaco para la esclerosis múltiple, que ahora está listo para su lanzamiento potencial. Aparte de los beneficios terapéuticos, los medicamentos de menor costo de Momenta tienen el potencial de ahorrar millones de dólares, según la compañía.

Detectando lo indetectable

Pero si bien ver que la investigación del MIT encuentra una aplicación práctica y gana millones en la industria es gratificante, dice Sasisekharan, es posible que la tecnología haya demostrado mejor su valor en el mundo real dos años antes de que los productos de Momenta llegaran al mercado, durante una crisis de contaminación por heparina en 2008.

Ese año, los lotes contaminados de heparina pasaron desapercibidos por la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. Los suministros se pusieron en cuarentena, lo que provocó una escasez masiva. Necesitando identificar rápidamente el contaminante, la FDA llamó a Sasisekharan.

Usando la tecnología central de Momenta, Sasisekharan y un equipo de investigadores del MIT e internacionales, en unas semanas, identificaron el contaminante como sulfato de condroitina sobreulfatado, una cadena de azúcar muy similar a la heparina (haciéndola indetectable) que causaba reacciones alérgicas en los pacientes. Se probaron y retiraron lotes, y la crisis terminó. Sasisekharan publicó estos hallazgos con la FDA en Nature Biotechnology y New England Journal of Medicine.

Esta fue una pieza clave de la historia de Momenta, donde la tecnología se volvió extremadamente valiosa y útil en el mundo real, dice Sasisekharan, ahora asesor científico de Momenta. Fue una aplicación muy humillante de la tecnología que salvó vidas.

Nanotecnología y estrategia de Napoleón

En 2005, antes de la crisis de la heparina, pero años después del lanzamiento de Momenta, Sasisekharan se encontró con un nuevo grupo de estudiantes de posgrado, ansiosos por comenzar otra empresa. (Muchos de sus estudiantes se habían unido a Momenta, un tema recurrente entre todas las nuevas empresas de Sasisekharan).

En ese momento, la nanotecnología iba en aumento, especialmente en el MIT. Hubo un gran interés en 'volverse nano' con respecto a la administración de medicamentos, dice Sasisekharan. Y se aplicó este concepto en la anti-angiogénesis, que implica cortar el suministro de sangre a los tumores para matarlos de hambre, lo que se llama una 'estrategia de Napoleón' para cortar el suministro al enemigo, explica Sasisekharan.

Combine el aumento de la anti-angiogénesis con la carrera de la esposa de Sasisekharan como oncóloga, quien me inspiró a enfocarme en el tratamiento del cáncer, dice, y tendrá los ingredientes para el núcleo científico de Cerulean.

Sobre la base del trabajo preliminar establecido por el profesor del Instituto Robert Langer, Sasisekharan dirigió un equipo del MIT en nanopartículas de ingeniería que podrían llevar fármacos anti-angiogénicos en sus membranas externas y agentes quimioterapéuticos altamente potentes en su interior.

Cuando se succiona en los poros de un tumor, la membrana externa de las nanopartículas se desintegra, desplegando rápidamente el fármaco antiangiogénico, lo que hace que los vasos sanguíneos que alimentan el tumor colapsen y atrapen la nanopartícula cargada. Dentro del tumor, las nanopartículas liberan lentamente un agente quimioterapéutico, como camptotecina y docetaxel, mientras dejan ilesas a las células sanas. Esto evita un desafío importante de la quimioterapia: su toxicidad para las células sanas que rodean a las cancerosas.

Esta plataforma fue descrita en un artículo publicado en 2005 en Nature.

Es básicamente un golpe doble, dice Sasisekharan, cortando el suministro y liberando quimioterápicos.

Al año siguiente, en 2006, Sasisekharan cofundó Cerulean para comercializar la tecnología; hoy, sigue siendo una de las pocas empresas que utilizan la nanotecnología para tratar el cáncer. Pero debido a que la nanotecnología es todavía relativamente nueva, Cerulean está trabajando en formas de mejorar la plataforma. El campo se está moviendo rápido y algunas de las cosas que todavía estamos aprendiendo, dice Sasisekharan.

Aún así, la compañía ha recaudado $ 85 millones y se ha asociado con centros oncológicos y hospitales de todo el país para perfeccionar aún más su tecnología; su primer fármaco candidato, CRLX101, ha entrado en ensayos clínicos. Con los ensayos clínicos, hemos superado algunos de los problemas de seguridad que preocupaban a las nanopartículas y estamos comenzando a ver la eficacia, dice Sasisekharan. En unos años, es posible que veamos la aprobación de 'nanofármacos' para aplicaciones oncológicas. Cerulean fue una de las pocas empresas de biotecnología del área de Boston que se hizo pública recientemente.

Lucha contra la gripe y el dengue

Mientras cultivaba Momenta y Cerulean, Sasisekharan ensambló lentamente las piezas para su empresa más reciente, Visterra, que se centra en un problema de salud global separado: la influenza y otras enfermedades infecciosas.

En 2003, durante un viaje con su esposa a Tailandia (donde Sasisekharan pasa la mayor parte de los veranos enseñando), se encontró en medio de la epidemia de H5N1 del país. Recuerdo que ni siquiera podíamos pedir huevos en nuestro hotel; así de grave era, dice: la gripe devastó la industria avícola en Tailandia.
Impulsado por la princesa de Tailandia para abordar un problema de salud global, Sasisekharan trabajó con un equipo del MIT para determinar cómo y cuándo la gripe aviar puede dar el salto de las aves a los humanos.

Sasisekharan y su equipo del MIT finalmente encontraron, cinco años después, que la hemaglutinina del H5N1, una proteína en la superficie del virus, debe unirse a nuestros receptores en forma de paraguas para infectar a los humanos. Publicado en 2008 en Nature Biotechnology, este descubrimiento podría ayudar a los científicos a monitorear la evolución del virus y desarrollar vacunas contra una pandemia de gripe mortal. Sasisekharan y su equipo aplicaron este enfoque más recientemente al virus de la influenza emergente N7N9, y los resultados se publicaron en 2013 en Cell.

Visterra creció a partir de la nueva tecnología que Sasisekharan y su equipo inventaron para esta investigación, que combinaba computación y bioingeniería.
Mediante algoritmos, la tecnología construye un modelo tridimensional de proteínas virales clave e identifica los hierótopos óptimos (sitios donde se unen los anticuerpos) en la hemaglutinina viral. Estos sitios se encuentran en los 15 subtipos de influenza A, pero no mutan, lo que significa que no pueden desarrollar resistencia a las vacunas. Los científicos de Visterra construyen y ajustan anticuerpos, utilizando herramientas de bioingeniería, para apuntar específicamente a estos hierótopos.

El primer anticuerpo comercial de Visterra, llamado VIS410, se encuentra ahora en su primera fase de ensayos clínicos; tiene el potencial de vacunar contra todos los subtipos de influenza A.
En 2012, la Fundación Bill y Melinda Gates se asoció con Visterra, que ha recaudado casi $ 40 millones en capital de riesgo, para ayudar a hacer crecer su cartera de productos para enfermedades infecciosas. El próximo año, esa cartera puede incluir un segundo candidato terapéutico, para un virus igualmente mortal: el dengue transmitido por mosquitos.

En una visita a Singapur en 2009 como parte de la Alianza Singapur-MIT para la Investigación y la Tecnología, Sasisekharan vio que el país era la zona cero del dengue. Ahora Visterra está trabajando para desarrollar un anticuerpo que neutralice ampliamente los cuatro serotipos del virus del dengue y otros virus, incluido el virus del Nilo Occidental, que es familiar para muchos en los Estados Unidos.

Aparte de la gripe, el dengue es el mayor agente de salud mundial, dice. Estamos tratando de enfocarnos en enfermedades que son ampliamente prevalentes en el mundo, pero que mucha gente realmente no conoce.

Emprendimiento biotecnológico, aquí y allá

Sasisekharan, que había tenido éxito con las empresas emergentes de biotecnología, ha estado trabajando en países en desarrollo con poco capital de riesgo, como Tailandia y Singapur, para ayudar a las personas a iniciar empresas.

En gran parte de Asia, existe este 'valle de la muerte', donde los ángeles y los capitalistas de riesgo recién ahora están comenzando a encajar, dice. Hemos ideado formas pragmáticas de ayudar a las personas a iniciar empresas en un contexto tan limitado.

Entre otras cosas, esto incluye promover a las instituciones académicas como actores clave en la innovación biotecnológica y trabajar con gobiernos y productos farmacéuticos para ofrecer apoyo.

Sin embargo, en casa, la industria biotecnológica en Kendall Square se ha disparado, dice Sasisekharan, con tecnología avanzada y un acceso sin precedentes a la financiación de capital de riesgo. Estamos experimentando una ventana única para que las empresas de biotecnología se hagan públicas. Eso es gracias, en parte, a la comunidad de capital de riesgo y al MIT. Es un crisol de personas, ideas y oportunidades, dice. Y fundamentalmente es la mentalidad: resolver problemas y centrarse en cosas que tienen algún valor inherente para marcar la diferencia en el mundo.

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