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Atasco de tráfico celular de la obesidad
Alguna vez se pensó que la hormona de la grasa leptina era un fármaco prodigioso para la obesidad, pero la realidad ha resultado más compleja. La leptina es una señal liberada por las células grasas que le dice al cerebro cuándo dejar de comer, e inicialmente se mostró prometedora en el tratamiento de la obesidad en ratones. Pero ahora se sabe que los humanos obesos en realidad tienen altos niveles de leptina, sus cerebros simplemente se vuelven sordos a su señal. Esta condición, llamada resistencia a la leptina, ha resultado más difícil de comprender y superar.
De gran tamaño: Reducir los atascos de tráfico de proteínas dentro de las células de los ratones obesos les ayuda a perder peso cuando también son tratados con leptina, una hormona supresora del apetito.
Un nuevo estudio publicado en Metabolismo celular Los investigadores de la Escuela de Medicina de Harvard encuentran que la resistencia a la leptina puede ser el resultado de un atasco en la parte de las células del cerebro que produce proteínas: una estructura llamada retículo endoplásmico (RE), donde las proteínas se crean, pliegan y envían a otras partes del cerebro. celda.
El autor principal, Umut Ozcan, investigador del Children's Hospital Boston, explica que las células se vuelven sordas a la leptina cuando la producción de proteínas falla, una afección llamada estrés ER. Si hay más demanda de la que la sala de emergencias puede manejar, las proteínas comienzan a agregarse, dice. Ciertas señales químicas también pueden ralentizar la producción, creando el mismo efecto. El estrés del ER hace que la célula libere una serie de señales químicas en un intento de arreglar la situación, un proceso llamado respuesta de la proteína desplegada, y si la condición se vuelve extrema, la célula eventualmente puede morir.
Ozcan había relacionado previamente el estrés ER en ciertos tejidos corporales con la diabetes tipo 2 y la resistencia a la insulina, lo que los llevó a investigar si la misma condición podría estar relacionada con la obesidad. El equipo descubrió que los ratones alimentados con una dieta alta en grasas mostraban signos de estrés ER en el hipotálamo, la región principal del cerebro que recibe señales de la leptina. Luego, los investigadores eliminaron una proteína en el hipotálamo de ratones normales, lo que afectó la función del RE y volvió a las células vulnerables al estrés del RE. Estos ratones se volvieron severamente resistentes a la leptina y comenzaron a volverse obesos cuando se les alimentó con una dieta alta en grasas, dice Ozcan.
Además, los investigadores encontraron que aliviar el estrés de ER en ratones obesos podría ayudar a restaurar la señalización de leptina y aliviar la obesidad. Utilizaron dos medicamentos aprobados por la FDA que se ha demostrado que contrarrestan el estrés de la sala de emergencias y que actualmente se utilizan para tratar la fibrosis quística y las enfermedades neurodegenerativas. Estos medicamentos, llamados PBA y TUDCA, son chaperonas químicas: moléculas que aumentan la capacidad del RE para plegar proteínas. Los ratones que vivían con una dieta alta en grasas se trataron primero con uno de los acompañantes químicos durante 10 días y luego se trataron a diario con leptina. Este régimen llevó a los ratones a comer menos y perder entre el 16 y el 19 por ciento de su peso corporal, principalmente en forma de grasa.
Por el momento, realmente no conocemos los mecanismos exactos que están causando el estrés en la sala de emergencias en la obesidad y una dieta alta en grasas, dice Ozcan. Su equipo ahora está trabajando para comprender cómo las señales que resultan del estrés ER hacen que las células cerebrales se vuelvan sordas a la leptina, con el objetivo de desarrollar medicamentos que descarrilen el proceso de manera más eficiente que los dos medicamentos probados.
Él cree que otros científicos deberían comenzar a investigar si los acompañantes químicos aprobados podrían tener el mismo beneficio en los seres humanos. Si es así, esto podría respaldar la idea de usar leptina como tratamiento para la obesidad junto con un medicamento que ayuda al cuerpo a utilizarla. Esa ha sido durante mucho tiempo la esperanza de Productos farmacéuticos de amilina , una empresa que ha estado realizando ensayos clínicos de leptina en combinación con un tipo diferente de fármaco para aumentar la sensibilidad a la leptina.
Tamas Horvath , neurocientífico de la Universidad de Yale que también estudia la leptina en el cerebro, dice que tiene sentido que el estrés de la sala de emergencias esté involucrado en las acciones de la leptina. Los niveles de leptina aumentan con la ingesta de alimentos, explica, y las formas de lidiar con la energía entrante incluyen construir nuevas estructuras o reemplazar las viejas. La sala de emergencias es el sitio principal para las nuevas construcciones en la celda, por lo que el aumento de la señalización de leptina podría conducir a una construcción excesiva y la sala de emergencias eventualmente se sobrecargaría si se inician demasiados proyectos de construcción.
Sin embargo, Horvath cree que bloquear la respuesta natural del estrés ER y alentar a la célula a seguir creciendo y produciendo es similar a crear una burbuja financiera: solo conducirá al colapso. En lugar de interferir con el estrés de la sala de emergencias, uno debería interferir con la ingesta de calorías, dice. Esta ha sido la única forma probada hasta ahora de cuidar la salud y la longevidad.