Apuesta de células madre

Hans Keirstead se despierta todas las mañanas en su casa cerca de Los Ángeles y revisa CNN. Está buscando noticias sobre la primera prueba humana de células madre embrionarias, lanzada en octubre por la firma de biotecnología Geron. Sobre todo, busca malas noticias. Si alguien muere o tiene dolor, entonces se acabó, dice, pasando una mano por su cabello castaño. Keirstead, vestido con una camisa de lino holgada y con un anillo para el pulgar, es biólogo de la Universidad de California en Irvine, a quien se le ha llamado de diversas formas la estrella de rock, el hacedor de milagros y el flautista de la ciencia de las células madre. Hoy tiene una oficina en la esquina de un nuevo centro de investigación de $ 67 millones pagado en parte por votantes de California, a quienes ayudó a persuadir a votar por un plan de gasto de células madre de $ 3 mil millones en 2004 con un video de ratas parcialmente paralizadas caminando de nuevo después de trasplantes de células realizados en su laboratorio.

Lleno de esperanza: T.J. Atchison fue el primer paciente en ser tratado con un nuevo enfoque para reparar las lesiones de la médula espinal. El tratamiento utiliza células cultivadas a partir de células madre embrionarias.

Ese mismo tratamiento ahora se está probando en seres humanos. No es de extrañar que Keirstead esté ansioso. Aunque no está directamente involucrado en el ensayo clínico, el descubrimiento que patentó, promovió a los californianos y luego autorizó a Geron ahora se ha convertido en la prueba principal de si las células madre embrionarias finalmente alcanzarán su potencial médico. Me muero por saber si funciona, dice.

Esta historia fue parte de nuestro número de julio de 2011

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Como Revisión de tecnología entró en prensa, Geron había tratado hasta ahora a dos pacientes: un estudiante de enfermería de 21 años llamado T.J. Atchison, que quedó paralizado en el pecho en un accidente automovilístico en septiembre pasado, y una segunda persona que no ha sido identificada públicamente. La esperanza es que las células inyectadas en la médula espinal puedan ayudar a reparar los nervios dañados y restaurar al menos un grado de movilidad y sensación. Incluso si el tratamiento falla, muchos investigadores creen que la prueba es un paso crítico hacia un momento en que los cuerpos se curan y regeneran con células vivas, no con medicamentos químicos. La terapia celular llegó para quedarse, dice Wise Young, profesor de la Universidad de Rutgers y experto en lesiones de la médula espinal. Les digo a mis alumnos que este será el futuro, que serán la primera generación de médicos en utilizar la terapia celular.

Han pasado trece años de debate público, sorpresas científicas, demandas y decretos presidenciales desde que se aislaron por primera vez las células madre embrionarias, en 1998. Las células madre extraídas de embriones humanos en etapa temprana tienen el potencial de convertirse en cualquier tipo de célula del cuerpo. . En una placa de laboratorio, pueden dar lugar a nervios, piel e incluso células cardíacas pulsantes. Y Geron, un equipo de biotecnología de 180 personas en Palo Alto, ha prometido durante una década que los tratamientos basados ​​en las células podrían estar a la vuelta de la esquina. La compañía dice que gastó $ 45 millones en acumular la evidencia necesaria para persuadir a la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. De que permita que se lleve a cabo el primer ensayo en humanos, un esfuerzo que incluyó pruebas en animales que considera exhaustivas. . La agencia nos dijo que nuestra solicitud era la más grande que habían recibido, dice el director ejecutivo interino de Geron, David Greenwood, pasando la mano sobre una mesa de conferencias de doble longitud que una vez crujió bajo el peso de las 22.500 páginas.

El éxito de Geron en lograr que la FDA dé luz verde al ensayo ya ha desencadenado una pequeña explosión de otros estudios de células madre embrionarias. Advanced Cell Technology, un competidor más pequeño en Marlborough, Massachusetts, recibió autorización para comenzar dos ensayos que involucrarán el reemplazo de células en los ojos de personas que se quedan ciegas por degeneración macular: los trabajadores de laboratorio usarán células madre para fabricar un tipo de célula de pigmento retiniano que la enfermedad mata. Lo siguiente en la tubería es el esfuerzo de una nueva empresa para trasplantar nervios de reemplazo cultivados en laboratorio a bebés con una enfermedad genética fatal llamada atrofia muscular espinal. Ese ensayo está planeado por California Stem Cell, que ha recaudado $ 10 millones de donantes adinerados y ha contratado a Keirstead como su principal asesor científico. Keirstead, saltando por las oficinas todavía vacías con una cinta métrica en la mano, dice que está considerando dejar su laboratorio para unirse a la empresa a tiempo completo. Él piensa que con el ensayo de Geron ahora en curso, otros estudios en humanos pueden avanzar mucho más rápido y barato.

Pero eso depende de lo que suceda en el juicio de Geron. E incluso a algunos de los defensores más fervientes de las células madre les preocupa que las cosas se estén moviendo demasiado rápido. Arthur Caplan, bioético de la Universidad de Pensilvania y defensor de la investigación con células madre (ver Preguntas y respuestas, septiembre /Octubre 2006 ) , dice que el estudio de Geron está mal diseñado y dice que nunca se debería haber permitido que continuara. Esto es una locura y muy arriesgado, dice Caplan. Los estudios en animales no son adecuados para justificar el ensayo. Esos estudios brindan muy pocas pruebas de seguridad, sostiene, y los hallazgos originales de Keirstead en ratas ofrecen poca evidencia de que las personas recibirán ayuda.

Se avecina la historia de la terapia génica, otra tecnología biomédica avanzada, que falló gravemente cuando un joven voluntario llamado Jesse Gelsinger murió en un estudio de seguridad en 1999. Caplan, quien estuvo cerca de esos eventos, ve similitudes preocupantes (ver The Glimmering Promise of Gene Therapy, noviembre /Diciembre 2006 ) . Si tienen un evento adverso, habrá mucho que pagar, dice.

Ningún milagro

Las lesiones de la médula espinal causan parálisis al matar los nervios que transmiten los impulsos sensoriales y dejar a otros despojados de su vaina de mielina, la capa de material aislante graso que ayuda a que viajen las señales nerviosas. Geron fabrica su tratamiento, conocido como GRNOPC1, persuadiendo a las células madre embrionarias para que formen lo que se conoce como células precursoras de oligodendrocitos. Esas células se envasan y congelan, y los científicos de Geron creen que pueden ayudar a restaurar cierto grado de sensación y movimiento de las extremidades en los pacientes si se trasplantan poco después de una lesión de la médula espinal. Esto se debe a que las células de oligodendrocitos producen mielina y también pueden servir para otros fines, como estimular la formación de nuevos vasos sanguíneos. En la prueba inicial en humanos de Geron, diseñada para probar la seguridad del tratamiento, los médicos planean inyectar dos millones de células cada una en la columna vertebral de 10 personas cuyas piernas han quedado paralizadas en accidentes.

¿Será el tratamiento una cura? Las probabilidades están en contra. En general, la mayoría de los tratamientos nuevos, sin importar los altamente experimentales, fracasan temprano. Es más, GRNOPC1 enfrenta una lucha cuesta arriba contra el dogma médico, que dice que es imposible revertir el daño al cerebro o la médula espinal humana. Eso significa que pocos expertos esperan un milagro de GRNOPC1. Richard Fessler, cirujano del Northwestern Memorial Hospital en Chicago que lidera el reclutamiento de pacientes para el ensayo Geron en siete centros médicos de EE. UU., Dice que el estudio es un intento racional de revertir el daño de la médula espinal. Pero advierte contra esperar demasiado. No estaríamos haciendo esto si no tuviéramos esperanza, pero no quiero infundir falsas esperanzas, dijo Fessler en una conferencia de prensa en mayo, después de que el segundo paciente recibió el tratamiento. No voy a ir a uno de estos pacientes y decirle: 'Te vamos a hacer un trasplante y tú vas a caminar'.

Aún así, algunos pacientes están clamando por unirse al estudio de Geron, a pesar de que solo las personas con lesiones extremadamente recientes, del tipo que las investigaciones de laboratorio sugieren que podrían recibir ayuda, pueden participar. Un holandés le ofreció a Geron $ 1 millón para tratar a su hijo, y Keirstead dice que recibió una oferta aún mayor de un millonario texano paralizado. Dijo que me pagaría los millones que fueran necesarios para abrir una clínica en México y otros 2 millones de dólares para mí, solo para tratarlo, dice. Me hizo hacer una pausa, pero no por mucho tiempo.

Una persona que hizo un pedido público para ingresar al juicio es Michael Martínez, un jinete de 24 años que quedó paralizado después de caer de un caballo en los Golden Gate Fields de San Francisco el año pasado. Martínez fue rechazado, en parte porque sus lesiones, incluidas tres vértebras aplastadas, eran demasiado extensas. Es el candidato más desafiante para las células madre; si pueden tener algún impacto en él, sería extraordinario, dice David Seftel, el médico que acudió en ayuda de Martínez en la pista y ha dirigido una campaña para que lo traten con células madre. . Seftel se queja de que los especialistas en médula espinal que trataron a Martínez ven la investigación con células madre con escepticismo y se mostraron reacios a respaldar la idea. Experimentamos mucha resistencia, dice. Nos dijeron que es una opción irresponsable presentar a los pacientes en este momento. Pero la ciencia solo avanza si las personas asumen riesgos cuidadosamente calculados.

Con la ayuda de Seftel y una campaña de redacción de cartas de otras personas paralizadas, Martínez es ahora un candidato (pendiente de aprobación del gobierno suizo) para unirse a un estudio en Suiza patrocinado por una empresa de California llamada StemCells Inc. En ese estudio, los médicos están implantando células nerviosas. obtenido de fetos humanos en etapa temprana; a diferencia de las células madre embrionarias, estas células fetales ya han comenzado a diferenciarse en otros tipos de células. Hemos movido cielo y tierra aquí para asegurarnos de que entre, dice Seftel. Si lo aprueban, Martínez viajará a Suiza para ser examinado y luego, si aprueba, se someterá a 30 días de pruebas adicionales antes de ser autorizado para participar en el ensayo.

Martínez, un panameño que habla poco inglés, dice que cree que la operación podría ayudarme a recuperar la sensibilidad en las piernas y recuperar las capacidades que tenía antes. Como ocurre con la mayoría de los parapléjicos, no poder caminar es el menor de sus problemas. Su mayor dificultad son las infecciones de vejiga, ya que debe orinar a través de un catéter. Martínez dice que es consciente de que existen peligros asociados con el tratamiento con células madre, pero como jockey, está acostumbrado a las probabilidades. Sé que tiene ciertos riesgos, pero no quiero pensar en ellos, dice. Quiero mantenerme enfocado en lo positivo.

Muy poderoso

La célula madre embrionaria humana fue aislada en 1998 por James Thomson en la Universidad de Wisconsin (Geron, en una apuesta con visión de futuro, financió su trabajo). Thomson hizo dos afirmaciones científicas principales sobre su descubrimiento. El primero, y más conocido, se refería a la capacidad de las células para diferenciarse en cualquier tipo de tejido del cuerpo. Menos entendido pero igualmente importante fue que las células madre embrionarias son inmortales: siguen dividiéndose, nunca se agotan como lo hacen las células normales. En resumen, son como ninguna otra célula humana.

La verdad de esas afirmaciones es evidente en la sede de un piso de Geron en Palo Alto. En sus laboratorios, la compañía no solo cultiva células del sistema nervioso, sino también músculo cardíaco, que se está trasplantando en cerdos de 45 kilos, y células de cartílago que se están probando en las rodillas de las ovejas. Sorprendentemente, todos los miles de millones de células que Geron ha cultivado para su programa de médula espinal, incluidas las inyectadas en la columna de Atchison, son descendientes directos del primer suministro de células madre que Thomson creó a partir de un embrión, una línea celular conocida como H1. No se requiere más destrucción de embriones humanos para mantener este trabajo, y no ha habido desde 1998, dijo Ed Wirth, director médico de Geron, a una audiencia de Phoenix el año pasado. [Es] muy, muy poderoso cómo se pueden multiplicar estas células.

Observando de cerca: El biólogo Hans Keirstead, un optimista autoproclamado sobre las células madre, dice que ahora está esperando ansiosamente los resultados de las pruebas en humanos.

En todo caso, las células madre embrionarias son demasiado poderosas. Al principio, los científicos esperaban que fueran balas mágicas para una variedad de enfermedades. Simplemente inyéctelos y obsérvelos correr hacia los sitios de las lesiones y reemplazar las células moribundas. En uno de los primeros estudios, las células madre embrionarias colocadas en el cerebro de ratas que padecían síntomas de la enfermedad de Parkinson hicieron precisamente eso. Las células no solo se convirtieron en nuevas neuronas, sino que comenzaron a expulsar dopamina, la sustancia química perdida en la enfermedad de Parkinson. El problema era que a menudo se volvían locos y se multiplicaban en aterradores tumores llamados teratomas, mezclas desorganizadas de tejidos, como dientes, cabello y mandíbula. Las ratas que desarrollaron tales tumores murieron.

Los tumores cerebrales eran una señal de que las células madre todavía estaban intentando llevar a cabo su misión original: formar una persona completa. Los investigadores se decidieron rápidamente por una nueva estrategia. Utilizarían células madre, pero solo para fabricar células hijas restringidas a un destino particular: células que ya se han comprometido a convertirse en hígado, digamos, o en nuevo músculo. Nadie quiere poner células madre embrionarias en humanos, solo el producto, explica Keirstead hoy. Lo que elaboró ​​en su laboratorio de Irvine fue una receta para convertir células madre embrionarias en poblaciones relativamente puras de precursores de oligodendrocitos. No es fácil: su receta requiere 42 días de persuasión, mimos y adición de factores de crecimiento en el momento justo. Luego, en 2005, Keirstead publicó un informe que decía que cuando inyectó las células de oligodendrocitos en la médula espinal de ratas lisiadas, pasaron de arrastrar sus patas traseras a caminar de nuevo en cuestión de días. Ese resultado fue una bomba, y Geron, que invirtió $ 1.8 millones en el laboratorio de Keirstead, rápidamente decidió que buscar un tratamiento con células madre para personas con lesiones en la columna se convertiría en el programa insignia de la compañía.

Uno de los desafíos de Geron ha sido crear una receta industrial para hacer crecer la gran cantidad de células necesarias para tratar a los pacientes. El director senior de operaciones de fabricación de la compañía, Sean Cullen, dice que Geron está ahora, con su tecnología, donde compañías como Amgen y Genentech estaban con fármacos de proteínas y anticuerpos hace una década, cuando comenzaron a fabricarlos. Pero si las proteínas fueran más difíciles de producir que los productos químicos ordinarios, la terapia celular es un orden de magnitud aún más difícil. Piénselo, dice Cullen, señalando a través de un ojo de buey de vidrio hacia la sala limpia, donde las células se multiplican en frascos de medio rosa. La celda es un ser vivo; no se puede definir qué es con la misma granularidad. De hecho, el producto que fabrica Geron no se puede caracterizar como un compuesto químico. Más bien, es una mezcla de diferentes tipos de células, incluidos los oligodendrocitos. El proceso de fabricación aún está indefinido en muchos aspectos, dice Cullen, sigue siendo un arte. Cuando escuchó que las células que había cultivado habían sido inyectadas en la columna vertebral de alguien, eso lo trajo a casa, reflexiona. Ahora sabes que es vida o muerte.

Riesgos versus recompensas

Lo que preocupa a algunos científicos es que los resultados de Keirstead en ratas nunca se han confirmado ni publicado de forma independiente. Eso no es inusual en la ciencia, pero puede ser un motivo de precaución en este caso, ya que muchos descubrimientos en el campo de las células madre se han desentrañado más tarde. Creo que importa si se replica, dice Thomas Lane, neurocientífico de la Universidad de California en Irvine, quien una vez colaboró ​​con Keirstead para usar las células en ratones con síntomas de esclerosis múltiple, solo para descubrir que las células no lo hicieron. sobrevivir y no pareció producir nueva mielina. Si bien los dos estudios no se pueden comparar directamente, dice Lane, al final del día [las células] no funcionaron para nosotros.

Una complicación al intentar reproducir los resultados es que otros laboratorios pueden comenzar con diferentes poblaciones de células madre embrionarias, y cada laboratorio tiene sus propios trucos para inducir la diferenciación de las células, lo que dificulta las comparaciones directas. Wenbin Deng, profesor de la Universidad de California en Davis, ha intentado replicar la receta de Keirstead y los resultados lo dejan cauteloso sobre las pruebas en humanos. Creo que todavía es un poco prematuro en este punto, dice Deng. Aunque este tipo de células es ideal para estudios de trasplantes, todavía existe mucha incertidumbre sobre su seguridad y eficacia.

Los científicos de Geron dicen que han replicado y ampliado los hallazgos de Keirstead, aunque los datos no se han publicado. Nos gustaría publicar, pero ese no es el enfoque del equipo, dice Anna Krassowska, una científica de células madre que ahora trabaja como directora de relaciones con inversionistas de Geron. A veces existe la percepción de que todo nuestro ensayo se basa en las siete ratas de Hans Keirstead, y eso no es cierto.

Sin embargo, incluso si el tratamiento cura a las ratas, todavía no está claro exactamente qué hace. Originalmente, la teoría era que los nuevos oligodendrocitos deberían restaurar la mielina faltante en los axones, las proyecciones de las células nerviosas que transmiten señales eléctricas. Pero Ann Parr, cirujana de columna e investigadora de la Universidad de Michigan, dice que los beneficios aparecen tan rápidamente, en cuestión de días, que la nueva mielina no puede ser toda la historia. Tal vez las células emitan sustancias químicas que ayuden a prevenir el daño continuo de alguna otra manera. Creo que hay bastante evidencia de que el trasplante de células puede tener un efecto beneficioso, pero nadie sabe cómo funcionan, dice Parr.

Para críticos como Caplan, las salvedades se suman a serias dudas. Dice que no ve una razón para las pruebas en humanos dados los resultados poco impresionantes en roedores, cuyas lesiones no fueron tan graves como las de los sujetos humanos de Geron. Es más, los pacientes que está tratando Geron no son enfermos terminales. Las personas paralizadas en accidentes a menudo se adaptan después del shock inicial y regresan a una vida relativamente normal. Al principio, piensa que no tienen mucho que perder, dice Parr, pero en realidad lo hacen. Podrían morir. Ninguna de esas preocupaciones pesó demasiado sobre Atchison, el primer paciente de Geron. Firmó los formularios para unirse al juicio solo 30 minutos después de leerlos. Desde la inyección, Atchison se ha preocupado más por la posibilidad de desarrollar un tumor, pero ha aceptado el peligro. Incluso si me enfermara, dice, seguiría contribuyendo a la salud de otra persona, en algún lugar más adelante. ( s ee la decisión correcta ) .

Mirando hacia el futuro: Atchison, que se muestra aquí en su casa en Chatom, Alabama, dice que a veces se preocupa por los peligros del nuevo tratamiento de Geron, pero tiene fe en que su participación en el ensayo clínico ayudará a otros.

El trabajo de equilibrar la evidencia a favor y en contra de la terapia con células madre recayó en la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. En 2008, cuando Geron presentó por primera vez su solicitud para probar el tratamiento en personas. Para la agencia, que está encargada de garantizar la seguridad de todos los medicamentos, las células madre embrionarias no solo eran un tema político cargado, sino un gran desafío técnico. Cuando la FDA reunió a sus principales asesores ese año, en el Hotel Hilton en Gaithersburg, Maryland, para discutir si aprobar el tratamiento de Geron, un participante dijo que las células madre probablemente sean la terapia biológica más compleja imaginable por los humanos.

Todo el mundo era consciente de que algunos intentos anteriores de alterar la estructura celular y genética del cuerpo habían salido mal. Además de la infame muerte por terapia génica, hubo el caso de los pacientes de Parkinson que comenzaron a experimentar movimientos incontrolados después de recibir trasplantes de tejido de fetos. También fue preocupante un estudio francés de hace una década en el que trasplantes de médula ósea alterada genéticamente habían curado a niños de inmunodeficiencia combinada grave, o enfermedad del niño burbuja, solo para causar leucemia años más tarde. A diferencia de los medicamentos comunes, cuya acción se desvanece rápidamente, estos tratamientos amenazaban con volverse más fuertes. Para algunos productos, señalaron los funcionarios de la agencia, la proliferación descontrolada es una posibilidad real.

La principal preocupación de la FDA era que una célula madre embrionaria extraviada pudiera causar un tumor. Después de la reunión de 2008, la agencia le dijo a Geron que su juicio no podía continuar. El problema: algunas de las ratas de Geron habían desarrollado pequeños quistes donde se había inyectado el tratamiento. Jane Lebkowski, directora científica de Geron, dice que los crecimientos eran masas inofensivas de células epiteliales, como globos de agua microscópicos. Inofensivo, quizás. Pero no pertenecían a la médula espinal, y quién sabe cuánto podrían crecer durante la vida humana. Lebkowski dice que Geron ajustó su receta de fabricación para eliminar el tejido no deseado. Pero la empresa tardó otros dos años, y un centenar más o menos de ratas, en persuadir a la FDA de que su producto era lo suficientemente seguro como para probarlo en personas. Aun así, la FDA exigió precauciones de seguridad inusuales, estipulando, por ejemplo, que los pacientes sean rastreados durante los próximos años.

Estos retrasos se acumulan y algunos creen que la FDA está creando un obstáculo. Varias empresas han obtenido la aprobación de la agencia para probar inyecciones de células madre extraídas de fetos humanos inmaduros, una tecnología más antigua pero relacionada que también ha suscitado preocupaciones en la FDA. El problema es que la agencia tiene exceso de trabajo y falta de personal y no está tan familiarizada con la terapia celular, dice Richard Garr, director ejecutivo de NeuralStem, una compañía que recientemente comenzó a realizar pruebas de células de la médula espinal fetal en pacientes con la enfermedad de Lou Gehrig o ELA. Para el estudio de NeuralStem, como el de Geron, la agencia requirió que los pacientes fueran tratados con al menos 30 días de diferencia, para dar tiempo a saber si surgirían problemas. La empresa tardará al menos un año y medio en completar el estudio, dado que se espera que se inscriban 18 pacientes. Y aquí hay una enfermedad que te mata en tres a cinco años, en promedio, después del diagnóstico, dice Garr. Así que se siente como si te estuvieran retrasando. Creo que la FDA cree que la precaución está justificada. Puedo decirles que los grupos de defensa de los pacientes están frustrados.

De hecho, muchos pacientes optan por no esperar. Clínicas no reguladas, chiflados, estafadores y charlatanes han aparecido desde Cancún a Beijing, tentando a los pacientes a pagar hasta $ 40,000 por la posibilidad de un milagro de células madre. Pero los turistas médicos que eluden las normas de seguridad estadounidenses para las inyecciones en el extranjero corren riesgos desconocidos. En 2009, los médicos israelíes que trataban a un niño de 13 años informaron del primer caso de un tumor cerebral causado por una terapia con células madre. Los padres del niño lo habían llevado a una clínica de Moscú donde se le habían inyectado células extraídas de fetos humanos en el cerebro.

Los pacientes que se unan al estudio de Geron, por el contrario, estarán sujetos a una batería de resonancias magnéticas, análisis de sangre, exámenes médicos y seguimientos que durarán 15 años. Quizás debido a las demandas que se les imponen a los candidatos, el juicio se ha desarrollado a pasos agigantados. En abril, la empresa sorprendió a los inversores cuando informó que en seis meses había logrado inscribir solo a un paciente. La buena noticia fue que el paciente, Atchison, no había sufrido efectos secundarios inesperados. La mala noticia, incluso después de que se inscribiera al segundo paciente en mayo, es que a este ritmo, Geron tardará tres años agonizantes en terminar. El director ejecutivo, David Greenwood, dice que la compañía le ha pedido a la FDA que flexibilice los criterios estrictos para los sujetos. Las terapias celulares son nuevas, y creo que la agencia, de manera apropiada, adopta una postura muy conservadora, dice. Pero, agrega, puede reducir su embudo tanto que no obtenga ningún paciente.

De vuelta en su oficina en UC Irvine, Keirstead dice que ha recibido varias llamadas telefónicas de personas que estaban considerando unirse al juicio de Geron: buscaban un nivel de confianza, un sentimiento de mí. ¿Realmente va a funcionar y es seguro? Las llamadas han puesto a Keirstead en una situación difícil. Mi ridículo sentido del optimismo puede estar nublando mi juicio, dice. Pero les digo que hemos hecho todo lo posible científicamente y en animales. Y todavía no sabemos si funciona en humanos.

Antonio Regalado es el contribuyente de América Latina a Ciencias revista. Tiene su sede en São Paulo, Brasil.

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