211service.com
Ahora podemos personalizar los tratamientos contra el cáncer, tumor a tumor
Pero, ¿cualquier empresa puede permitirse el lujo de fabricar atención médica única?
17 de octubre de 2018
Imagen del tablero que contiene selecciones - Tipo de cáncer: cáncer de pulmón, etapa del cáncer: 3, nombres químicos, vial lleno de líquidos coloreados en capas, nucleótidos seleccionados, tiempo de tratamiento: 4 a 6 semanas.
La primera vez que alguien presentó al liderazgo senior de Genentech una vacuna personalizada contra el cáncer, no salió bien. Pensé que iba a haber un motín, recuerda Ira Mellman, entonces jefe de investigación oncológica de Genentech.
Desde el otro lado de la mesa, observó cómo el comité de revisión científica negaba sombríamente con la cabeza mientras la miembro de su equipo y colaboradora de mucho tiempo, Lélia Delamarre, presentaba su caso. Luego escuchó al jefe de desarrollo clínico volverse hacia la persona sentada a su lado y murmurar: Sobre mi cadáver. Una vacuna nunca funcionará.
Esta historia fue parte de nuestra edición de noviembre de 2018
- Ver el resto del número
- Suscribir
Eso fue en 2012. La inmunoterapia contra el cáncer, que utiliza el propio sistema inmunitario de una persona para atacar los tumores, es ahora uno de los campos más prometedores de la medicina y uno de los mayores avances en oncología en décadas. Pero tomó mucho tiempo llegar allí. Hasta el reciente advenimiento de una nueva clase de medicamentos inmunológicos de gran éxito, el campo era conocido por la ciencia cuestionable, la exageración y las decepciones espectaculares.
Y lo que Mellman y su equipo propusieron ese día fue más allá de impulsar las células inmunitarias para hacerlas más capaces de atacar el cáncer. Hablaban de una vacuna diseñada con precisión para estimular el sistema inmunitario para que reaccione ante tumores específicos. Si funcionó, el enfoque podría, en algunos casos, ser incluso más potente que otros tipos de inmunoterapia. Pero se enfrentó a una serie de obstáculos abrumadores. Si Genentech, una empresa de biotecnología con sede en San Francisco propiedad del gigante farmacéutico suizo Roche, intentara desarrollar una vacuna que pudiera atacar tumores individuales, no solo tendría que aceptar nuevos avances científicos; también tendría que adoptar un modelo de negocio completamente nuevo y no probado. Eso se debe a que la vacuna que Mellman y Delamarre imaginaron no se podía fabricar de la manera tradicional, en grandes lotes que se podían envasar a granel, almacenar y dispensar en su farmacia local.
Cuando Mellman y Delamarre dijeron personalizado, lo decían en serio. La composición de cada vacuna estaría en función de las características del ADN tumoral de cada paciente. La empresa tendría que, en esencia, hacer un tratamiento separado para cada paciente.
Tampoco sería el tipo de medicamento que podría pedir con una receta en la mano y obtenerlo en unos pocos días, como los medicamentos contra el cáncer de gran éxito de Genentech, Herceptin y Avastin. Para crear este fármaco, la empresa tendría que orquestar un proceso de varios pasos para cada paciente, realizado en varios sitios. Cada paciente necesitaría una biopsia, el tejido tumoral tendría que someterse a una secuenciación completa del genoma, los resultados requerirían un análisis computacional complejo y las vacunas individuales luego tendrían que diseñarse y ponerse en cola para su fabricación. Teóricamente, si las vacunas se produjeran a gran escala, esto tendría que ocurrir cientos de veces a la semana. Y tendría que suceder rápido.
Si algún paso del proceso saliera mal, si ocurriera un error de envío o si un lote estuviera contaminado, podría resultar mortal, porque el cáncer no espera.
No es de extrañar que el liderazgo de Genentech fuera tan escéptico.
Después de esa calamitosa primera reunión de lanzamiento, Mellman y Delamarre se retiraron a sus laboratorios. Regresaron unos meses más tarde con datos más emocionantes: habían identificado objetivos específicos en las células cancerosas, objetivos que serían atacados fácilmente por las células inmunitarias. También tenían investigaciones recientes y convincentes de un número creciente de otros grupos académicos sobre la viabilidad de su enfoque. Y, lo que es más importante, tenían un plan preliminar sobre cómo Genentech podría dar los primeros pasos tentativos para hacer que los tratamientos personalizados fueran un producto económicamente viable.
Esta vez el recibimiento fue diferente. El comité firmó una exploración que culminaría en 2016 con un acuerdo de $310 millones con BioNTech, una empresa alemana que tiene una técnica para producir vacunas personalizadas para tratar tumores. En diciembre pasado, los socios lanzaron una ronda masiva de pruebas en humanos, enfocándose en al menos 10 tipos de cáncer e inscribiendo a más de 560 pacientes en sitios de todo el mundo.
En la sede de Genentech, el pequeño equipo de Mellman y Delamarre ya se ha convertido en un ejército de cientos, compuesto no solo por trabajadores de laboratorio solitarios, sino también por especialistas en la cadena de suministro, expertos en regulación, diagnosticadores y una gran cantidad de consultores, todos enfocados en la laboriosa tarea. de descubrir cómo la producción de su nuevo y prometedor producto, si continúa demostrando los poderosos efectos vistos hasta ahora, podría ampliarse de una manera que no lleve a la empresa a la bancarrota.
Nunca se ha hecho, así que estamos aprendiendo sobre la marcha, dice Sean Kelley, el líder del equipo del proyecto que supervisa el esfuerzo.
Genentech y BioNTech tampoco son las únicas empresas que ahora se están adentrando en este nuevo territorio. A fines de 2017, Moderna, una biotecnológica con sede en Cambridge, Massachusetts, anunció que, en asociación con el gigante farmacéutico Merck, tenía la intención de iniciar ensayos en humanos con una vacuna dirigida a tumores sólidos. Otra compañía, Neon Therapeutics, fundada por investigadores del Instituto del Cáncer Dana Farber y la Universidad de Washington, trató a su primer paciente en ensayos de fase 1 en mayo con una vacuna similar derivada de un método diferente. Recaudó 100 millones de dólares en una oferta pública inicial este verano, impulsada en gran medida por el optimismo sobre su enfoque.
La empresa tendría que, en esencia, hacer un tratamiento separado para cada paciente.
La tecnología para la primera vacuna contra el cáncer verdaderamente personalizada aún no está probada. Y es probable que todas estas terapias sean costosas, reconoció Mellman recientemente, sentado en una espaciosa sala de conferencias fuera de su oficina en la sede de Genentech en el sur de San Francisco. Pero insiste en que si todo se hace bien, los costos adicionales y los márgenes más reducidos se verán más que compensados por la gran cantidad de personas que usarían el tratamiento.
Puede imaginar un escenario en el que todos los pacientes con cáncer se beneficiarían de esta vacuna, dice. Eso es inaudito.
luchando contra ti mismo
Los científicos han estado intrigados durante décadas por la posibilidad de que la mayor fortaleza del cáncer, su capacidad para mutar y evolucionar, también sea una de sus mayores vulnerabilidades.
Las mutaciones en el ADN celular son, después de todo, lo que causa el cáncer en primer lugar, al hacer que las células que las portan crezcan y proliferen sin control. Ya en la década de 1940, algunos investigadores argumentaron que podría ser posible poner a los sabuesos celulares del sistema inmunitario en el olor de un tumor específico preparándolos de alguna manera con una vacuna que ayudara a reconocer las mutaciones del tumor. Varios investigadores han experimentado y continúan experimentando con técnicas que implican eliminar células inmunitarias del cuerpo, diseñarlas genéticamente y luego reinfundirlas con la esperanza de desencadenar una respuesta sólida. Otros inmunólogos del cáncer se han centrado en desarrollar fármacos para desactivar los interruptores moleculares de las células T del sistema inmunitario que pueden interferir con su capacidad de ataque.
Pero hasta hace poco, las herramientas científicas simplemente no existían para adoptar el sofisticado enfoque personalizado que Genentech ahora persigue, un enfoque que requiere que los científicos caractericen completamente un tumor canceroso individual, identifiquen las mutaciones más atacables y luego diseñen una vacuna personalizada que provocar que el sistema inmunitario se dirija a ellos.
El problema era identificar las moléculas diana correctas en la célula tumoral o, como pensaban los investigadores, los antígenos que captarían la atención de las células inmunitarias. Era mucho trabajo identificar antígenos en el pasado, dice Robert D. Schreiber, director de inmunoterapia en la Universidad de Washington. Podría hacer todo este trabajo y luego terminar con un antígeno de un individuo que no necesariamente se vuelve a ver en ningún otro individuo.
Todo eso cambió con la llegada de la secuenciación genética barata. En 2008, cinco años después de que el Proyecto Genoma Humano publicara la secuencia del primer genoma humano, los científicos publicaron la primera secuencia del genoma de una célula cancerosa. Poco después, los científicos comenzaron a comparar el ADN de las células tumorales y las células sanas para caracterizar las innumerables formas en que diferían. Estos estudios confirmaron que todas las células cancerosas contienen cientos, si no miles, de mutaciones, la mayoría de las cuales son exclusivas de cada tumor.
En 2012, un equipo de investigadores alemanes, dirigido por científicos de BioNTech, secuenció una línea de células tumorales de ratón ampliamente utilizada diseñada para imitar las células de melanoma humano. Identificaron 962 mutaciones y usaron secuenciación de ARN para identificar 563 que se expresaron en genes. Luego, el grupo creó vacunas hechas de fragmentos de proteínas que contenían 50 de las mutaciones y las inyectó en ratones para ver si esto prepararía al sistema inmunitario para responder. Alrededor de un tercio, 16 de las mutaciones, fueron detectadas por el sistema inmunitario, y cinco de ellas generaron una respuesta inmunitaria diseñada específicamente para atacar cualquier célula que albergara tales mutaciones.
Era una evidencia concreta que sugería que la secuenciación del genoma podría usarse para diseñar una vacuna eficaz contra el cáncer capaz de poner al sistema inmunitario tras la pista de múltiples mutaciones al mismo tiempo, y que tal vacuna podría provocar que el sistema inmunitario atacara un tumor. La carrera estaba en marcha para responder a las siguientes preguntas lógicas: ¿Por qué el sistema inmunológico humano puede ser estimulado para atacar algunas mutaciones y no otras? ¿Y cómo podemos averiguar qué mutaciones tienen más probabilidades de ser vulnerables?
A instancias de Mellman, Delamarre tomó los propios ratones de laboratorio de Genentech y secuenció sus células tumorales, identificando 1200 mutaciones individuales que no estaban presentes en el tejido normal. Luego midió cómo las células T respondían naturalmente a ellos. Descubrió que de esas 1200 mutaciones, el sistema inmunitario de los ratones había comenzado a montar ataques contra solo dos.
Para responder por qué solo esas dos mutaciones parecían atraer una respuesta inmunitaria, Delamarre analizó más de cerca la interacción entre el ADN del cáncer y un componente clave del sistema inmunitario del ratón conocido como complejo mayor de histocompatibilidad, que en humanos se llama antígeno leucocitario humano. sistema (HLA). El complejo HLA comprende 200 proteínas diferentes que sobresalen de las superficies celulares como chinchetas microscópicas en una cartulina. Cuando las células inmunitarias que pasan detectan la presencia de un fragmento de proteína que no pertenece (una pieza de un virus o una bacteria no deseados, o una mutación), hacen sonar la alarma y hacen que el cuerpo lo ataque.
Delamarre había determinado que HLA mostraba aproximadamente siete de las 1200 mutaciones tumorales que había identificado en la superficie celular. Cuando examinó la estructura de estos siete fragmentos de proteínas, algo llamó su atención: en los dos que el sistema inmunitario había reconocido, las mutaciones eran prominentes en la superficie celular, mirando hacia las células inmunitarias que pasaban. Aquellos que el sistema inmunitario había ignorado estaban boca abajo y estaban ocultos en surcos en la superficie celular o oscurecidos en los bordes del HLA. El sistema inmunológico atacó esas dos mutaciones porque eran las más fáciles de detectar. Al inyectar a los ratones una vacuna diseñada para atacar esas dos mutaciones, podría mejorar la capacidad de sus cuerpos para combatir los tumores.
Juntos, estos hallazgos fueron lo que la ayudó a ella y a Mellman a convencer al comité de revisión de Genentech de que valía la pena buscar una vacuna contra el cáncer.
Frente a la música
La sede de Genentech, en un parque industrial justo al lado de la autopista 101 de California, es un campus en expansión de edificios de vidrio, almacenes descomunales y patios con césped. En una mañana soleada de agosto pasado, alegres grupos de hombres y mujeres en mangas de camisa y camisetas paseaban casualmente por un patio fuera de la cafetería de la empresa. Una banda se estaba instalando, preparándose para deleitar a la multitud a la hora del almuerzo con un poco de blues, mientras que cerca, algunos trabajadores de la cocina preparaban parrillas al aire libre para cocinar comida para los empleados.
Gran parte de esto se paga con medicamentos contra el cáncer. Genentech obtuvo la aprobación para sus primeros tratamientos contra el cáncer en 1997 y, desde entonces, la empresa ha presentado no menos de 15 de ellos.
Si algún paso del proceso saliera mal, si ocurriera un error de envío o si un lote estuviera contaminado, podría resultar mortal.
Pero un cáncer vacuna es territorio desconocido. Los ensayos iniciales en humanos que Genentech y BioNTech lanzaron el año pasado se perfilan como una prueba no solo de la eficacia de la vacuna, sino también de la capacidad de los dos socios para ampliar la nueva tecnología. Por diseño, el alcance geográfico y la cantidad de condiciones a las que se dirige la prueba son amplios; hasta ahora, Genentech y BioNTech han abierto sitios en los EE. UU., el Reino Unido, Bélgica, Canadá y Alemania, y es probable que se expandan a otras naciones alrededor. el mundo.
Producir las vacunas, incluso para la pequeña cantidad de pacientes en los primeros ensayos, fue un proceso extremadamente desafiante, dice el CEO de BioNTech, Ugur Sahin, un veterano investigador del cáncer que cofundó la compañía en 2008. Todo fue impulsado por pipeteo y por personas en el banco que producen las vacunas. , él dice. Así que teníamos una capacidad muy pequeña.
BioNTech ha podido automatizar algunas funciones y reducir el tiempo que lleva fabricar cada vacuna de tres meses a unas seis semanas. Se está disparando para reducirlo a cuatro semanas para fin de año.
La compañía ahora puede producir cientos de vacunas en un año; su objetivo es llegar a 1500 durante el próximo año. Pero si Genentech y BioNTech alguna vez llevan el producto al mercado, deberán poder producir entre 10,000 y 20,000 al año, dice Sahin.
En San Francisco, los equipos de Genentech y BioNTech realizan un seguimiento del progreso en un espacio designado, que consta de un conjunto de habitaciones. En las paredes, hay enormes gráficos que explican el estado del paciente, la cadena de fabricación y suministro, la duración y el cronograma de cada actividad. La clave es que, en el papel, puede parecer un proceso muy coordinado, pero si alguno de esos pasos falla, entonces puede encontrarse en una situación en la que debe comenzar de nuevo, señala Sean Kelley de Genentech.
Han surgido una serie de desafíos inesperados. Al principio, el equipo se sorprendió al descubrir que a los trabajadores de BioNTech se les prohibía por contrato trabajar los fines de semana, por lo que no había nadie para recibir las muestras de tejido de los pacientes que llegaban en ese momento.
Gregg Fine, un director médico sénior que supervisa los ensayos, dice que le ha sorprendido lo variable que ha sido el tiempo de respuesta en las clínicas y laboratorios donde se recolectan y analizan las biopsias de los pacientes, un problema, ya que no se pueden fabricar vacunas individuales. hasta recibir las muestras.
El problema, cree Fine, es que los pacientes con cáncer metastásico pueden tener problemas para llegar al médico de manera oportuna porque están demasiado enfermos. Y muchos sitios de recolección aún no cuentan con un procedimiento para marcar sus muestras como urgentes, lo que significa que pueden perderse en la pila con otras biopsias.
Devolver las vacunas a los propios pacientes también ha resultado problemático. Al menos una vacuna ha sido retenida en la aduana de la ciudad de Nueva York.
Por ahora, los problemas son manejables e informativos porque el número de pacientes es relativamente pequeño. Pero todos estos problemas deberán resolverse si las vacunas alguna vez se generalizan. No podrá esperar seis meses para recibir una vacuna si tiene un paciente con cáncer de páncreas de rápido progreso, dice Kelley.
Los funcionarios de Genentech se negaron a especular sobre el precio final de la vacuna, insistiendo en que era demasiado pronto para saberlo. Va a ser más caro, dice Kelley. Esto nos costará mucho más hacer por persona.
El costo de la secuenciación podría reducirse, la construcción de una red de fabricación aumentaría la eficiencia y podrían desarrollarse nuevos ensayos o nuevas tecnologías que permitan la fabricación más económica de las vacunas. Hemos hecho estimaciones y sentimos que ahorita es viable, pero nos gustaría que sea, obviamente, cada vez más viable, dice.
Por ahora, sin embargo, uno de los avances más prometedores en la investigación del cáncer sigue siendo un tratamiento experimental. Puede que sea un gran avance médico, pero se enfrenta a un desafío logístico familiar: cómo llevar el producto de forma económica y rápida a donde debe ir.